3.流行病学、病因学和病理学
3.1流行病学和病原学
睾丸癌占成人肿瘤的 1% 和泌尿系统肿瘤的 5%，在西方社会中，每 100,000 名男性/年有 3 到 10 例新病例 [
6
]。近几十年来，其发病率有所增加，特别是在工业化国家 [
7
,
8
]。在诊断时，1-2% 的病例是双侧的，主要的组织学是生殖细胞肿瘤 (GCT)（90-95% 的病例）[
6
]。非精原细胞瘤 (NS) 和混合型 GCT 的发病高峰在 30 岁，而纯精原细胞瘤的发病高峰在 40 岁。在 5% 的 TGCT 中，主要部位位于某个位置 [
9
]。
根据其发育和表观遗传特征，TGCT 有两种基本类别。大多数恶性青春期后 TGCT（或 II 型 GCT）起源于“原位”生殖细胞瘤（GCNIS）。它们在临床和组织学上细分为精原细胞瘤和非精原细胞瘤，后者包括胚胎癌、卵黄囊、绒毛膜癌和畸胎瘤的体细胞和胚胎外成分 [
10
]。
不相关的 GCNIS 肿瘤包括青春期前型畸胎瘤和卵黄囊（I 型），在儿童早期诊断，以及在老年人中诊断的精母细胞肿瘤（III 型）。虽然青春期前畸胎瘤/卵黄囊与 GCNIS 相关的非精原细胞瘤中的畸胎瘤和卵黄囊成分之间存在重叠的组织学，但它们具有独立的发病机制 [
10
]。
总体而言，II 型 TGCT 具有低突变负担和很少的体细胞变化。一种特定的复发性遗传标记 - 12 号染色体短臂的等染色体 - (i12p) - 在大多数侵入性 GCNIS 相关的 TGCT [
10
,
11
] 中过度表达，但在 GCNIS [
12
] 中未发现。然而，一些 II 型 TGCT，主要是精原细胞瘤，似乎缺乏 12p 增益并呈现优先的 cKIT 突变。如果不发生这些突变，GCNIS 将不会发展为侵入性 GCT [
10
]。II 型 TGCT 中其他显着的染色体畸变包括 7、8、21 号染色体的增加和 1p、11、13 和 18 号染色体的缺失 [
13
]。
TC 发展的流行病学风险因素是睾丸发育不全综合征的组成部分，包括隐睾、尿道下裂、精子发生减少和不孕不育 [
14
,
15
]、一级亲属中 TC 的家族史以及存在对侧肿瘤或 GCNIS [
14
,
16-21
]。
一般的：
3.2.组织学分类
下图推荐的病理分类是基于2016年世界卫生组织（WHO）病理分类的更新[
22
]。
1.生殖细胞肿瘤
原位生殖细胞瘤（GCNIS）
2.源自 GCNIS
精原细胞瘤
胚胎癌
卵黄囊瘤，青春期后型
滋养细胞肿瘤
畸胎瘤，青春期后型
具有躯体恶性成分的畸胎瘤
混合生殖细胞肿瘤
3.与 GCNIS 无关的生殖细胞肿瘤
精母细胞瘤
卵黄囊瘤，青春期前型
混合生殖细胞肿瘤，青春期前型
4.性索/间质瘤
间质细胞瘤 恶性间质细胞瘤
支持细胞肿瘤 恶性支持细胞肿瘤 大细胞钙化 支持细胞肿瘤 管内大细胞玻璃样变 支持细胞瘤
颗粒细胞瘤 成人型 幼年型
Thecoma/fibroma 肿瘤组
其他性索/性腺间质瘤 混合 未分类
含有生殖细胞和性索/性腺 间质性腺母细胞瘤的肿瘤
5.其他非特异性间质瘤
卵巢上皮肿瘤
集合管和睾丸网肿瘤 腺瘤 癌
睾丸旁结构 肿瘤 腺瘤样肿瘤 间皮瘤（上皮样，双相） 附睾肿瘤
附睾囊腺瘤
乳头状囊腺瘤
附睾腺癌
精索和睾丸附件间充质肿瘤
4.分期和分类系统
4.1分期
建议使用国际抗癌联盟 (UICC) 的 2016 年肿瘤、淋巴结、转移 (TNM) 分类来评估疾病的解剖范围（表 4.1）[
23
]。
表 4.1：睾丸癌的 TNM 分类（改编自 UICC，2016，第 8版）[ 23 ]
pT - 原发性肿瘤1
pTX
无法评估原发肿瘤（见注 1）
pT0
没有原发肿瘤的证据（例如，睾丸组织学瘢痕）
pTis
管内生殖细胞瘤（原位癌）+
pT1
肿瘤局限于睾丸和附睾，无血管/淋巴侵犯；肿瘤可能会侵入白膜，但不会侵入阴道膜*
pT2
肿瘤局限于睾丸和附睾并侵犯血管/淋巴，或肿瘤延伸穿过白膜并累及阴道膜**
pT3
肿瘤侵犯精索，伴有或不伴有血管/淋巴侵犯**
pT4
肿瘤侵犯阴囊，伴有或不伴有血管/淋巴侵犯
N - 区域淋巴结 - 临床
NX
无法评估区域淋巴结
N0
无区域淋巴结转移
N1
淋巴结肿块最大尺寸小于或等于 2 cm 或多个淋巴结转移，最大尺寸不超过 2 cm
N2
淋巴结肿块大于 2 cm 但最大直径不超过 5 cm 的转移灶；或超过5个淋巴结阳性，不超过5厘米；或肿瘤结外扩展的证据
N3
淋巴结肿块最大直径超过 5 cm 的转移灶
Pn - 区域淋巴结 - 病理
pNX
无法评估区域淋巴结
PN0
无区域淋巴结转移
PN1
淋巴结肿块最大直径小于等于 2 cm，小于等于 5 个的转移灶
阳性结节，最大尺寸不超过 2 cm
pN2
淋巴结肿块大于 2 cm 但最大直径不超过 5 cm 的转移灶；或超过5个淋巴结阳性，不超过5厘米；或肿瘤结外扩展的证据
pN3
淋巴结肿块最大直径超过 5 cm 的转移灶
M - 远处转移
MX
无法评估远处转移
M0
无远处转移
M1
远处转移**
M1a 非区域淋巴结或肺转移
M1b 非区域淋巴结和肺以外的远处转移
S - 血清肿瘤标志物（化疗前）
SX
血清标志物研究不可用或未进行
S0
正常范围内的血清标志物研究水平
LDH (U/l)
< 1.5 x N 和
1.5-10 x N 或
> 10 x N 或
hCG (mIU/毫升)
< 5,000 和
5,000-50,000 或
> 50,000 或
法新社（纳克/毫升）
< 1,000
1,000-10,000
> 10,000
S1
S2
S3
N 表示正常的上限。
LDH = 乳酸脱氢酶；hCG = 人绒毛膜促性腺激素；AFP = 甲胎蛋白。
1除了 pTis 和 pT4，根治性睾丸切除术并非总是必要的分类目的，原发肿瘤的范围在根治性睾丸切除术后进行分类；见 pT。在其他情况下，如果未进行根治性睾丸切除术，则使用 TX。
+当前的“原位癌”命名法被 GCNIS 取代。
*AJCC 第八版将 T1 纯精原细胞瘤细分为 T1a 和 T1b，具体取决于最大尺寸不大于 3 厘米或大于 3 厘米 [
24
]。
** AJCC 第八版将肺门软组织侵犯视为 pT2，而精索不连续受累视为 pM1 [
24
]。
4.2.国际癌症控制预后组织联盟
根据 2016 年 TNM 分类，定义了以下预后组：
表 4.2：睾丸癌的预后组（ UICC ，2016，第 8版）[ 23 ]
阶段分组
阶段 0
pTis
N0
M0
S0
阶段I
pT1-T4
N0
M0
SX
第一阶段
pT1
N0
M0
S0
IB期
pT2 - pT4
N0
M0
S0
IS阶段
任何 pT/TX
N0
M0
S1-3
第二阶段
任何 pT/TX
N1-N3
M0
SX
IIA 阶段
任何 pT/TX
N1
M0
S0
任何 pT/TX
N1
M0
S1
IIB 阶段
任何 pT/TX
N2
M0
S0
任何 pT/TX
N2
M0
S1
IIC 阶段
任何 pT/TX
N3
M0
S0
任何 pT/TX
N3
M0
S1
第三阶段
任何 pT/TX
任意 N
M1a
SX
IIIA期
任何 pT/TX
任意 N
M1a
S0
任何 pT/TX
任意 N
M1a
S1
IIIB期
任何 pT/TX
N1-N3
M0
S2
任何 pT/TX
任意 N
M1a
S2
IIIC期
任何 pT/TX
N1-N3
M0
S3
任何 pT/TX
任意 N
M1a
S3
任何 pT/TX
任意 N
M1b
任何 S
1：
患者的原发肿瘤局限于睾丸和附睾，显微镜下无肿瘤细胞侵犯血管或淋巴管的证据，临床检查或影像学检查无转移迹象，睾丸切除术后血清肿瘤标志物水平在正常范围内。应评估 CS I 疾病患者的标志物下降直至正常化。
IB阶段：
患者具有更具局部侵袭性的原发性肿瘤，但没有转移性疾病的迹象。
阶段 IS：
睾丸切除术后患者的血清肿瘤标志物水平持续升高（并且通常增加），表明存在亚临床转移性疾病（或可能在剩余睾丸中出现第二次 GCT）。
在来自发达国家的基于人群的患者系列中，75-80% 的精原细胞瘤患者和约 55%-64% 的非精原细胞瘤 (NSGCT) 患者在诊断时患有 I 期疾病 [ 25 , 26 ]。在大约 5% 的非精原细胞瘤患者中发现真正的 IS 期（睾丸切除术后血清肿瘤标志物水平持续升高或增加）[ 25 ]。
4.3.转移性睾丸癌预后风险组的国际生殖细胞癌协作分类
1997 年国际生殖细胞癌协作组 (IGCCCG) 基于对临床独立不良因素的识别，定义了转移性 GCT 的预后风险因素系统。该分类已在以顺铂/依托泊苷为基础的一线化疗治疗的当代转移性睾丸 GCT 队列中得到重新验证。
与 1997 年的数据相比，非精原细胞瘤患者的 5 年无进展生存期 (PFS) 在高危和中危患者中没有变化，但在低危患者中显着改善（从 41% 到 54%）。所有组的五年总生存期 (OS) 都显着提高。除了先前描述的 IGCCCG 风险预后组的传统组成部分外，年龄较大（线性关联）和肺转移被确认为 PFS 的负面因素 [
27
]。
在精原细胞瘤中，良好和中等风险患者的 5 年 PFS 分别增加到 89% 和 79%，相应的 OS 率为 95% 和 88%。乳酸脱氢酶 (LDH) 被证明是一个额外的不良预后因素。LDH 高于正常上限 (ULN) 2.5 倍的良好预后患者的三年 PFS 为 80%，三年 OS 为 92%，而 LDH 较低的组分别为 92% 和 97% ) [
28
]。
表 4.3：转移性生殖细胞癌 (IGCCCG) 基于预后的分期系统[
27、28 ] *
预后良好组
非精原细胞瘤
5 年 PFS 90%
5 年生存率 96%
以下所有标准：
• 睾丸/腹膜后原发性
• 无非肺内脏转移
• AFP < 1,000 ng/mL
• hCG < 5,000 IU/L (1,000 ng/mL)
• LDH < 1.5 x ULN
精原细胞瘤
5 年 PFS 89%
5 年生存率 95%
以下所有标准：
• 任何主站点
• 无非肺内脏转移
• 普通法新社
• 任何 hCG
• 任何LDH
中期预后组
非精原细胞瘤
5 年 PFS 78%
5 年生存率 89%
以下任何标准：
• 睾丸/腹膜后原发性
• 无非肺内脏转移
• AFP 1,000 - 10,000 ng/mL 或
• hCG 5,000 - 50,000 IU/L 或
• LDH 1.5 - 10 x ULN
精原细胞瘤
5 年 PFS 79%
5 年生存率 88%
以下所有标准：
• 任何主站点
• 非肺内脏转移
• 普通法新社
• 任何 hCG
• 任何LDH
预后不良组
非精原细胞瘤
5 年 PFS 54%
5 年生存率 67%
以下任何标准：
• 纵隔原发性
• 非肺内脏转移
• AFP > 10,000 ng/mL 或
• hCG > 50,000 IU/L (10,000 ng/mL) 或
• LDH > 10 x ULN
精原细胞瘤
没有患者被归类为“预后不良”
* 化疗前血清肿瘤标志物应在给药前立即评估
化疗（同一天）。
PFS = progression-free survival; AFP = alpha-fetoprotein; hCG = human chorionic gonadotrophin; LDH = lactate dehydrogenase.
5.诊断评估
5.1。体格检查
睾丸癌通常表现为患者检测到的单侧阴囊睾丸肿块，或在超声检查中偶然发现。27% 的患者 [ 29 , 30 ]可能存在阴囊疼痛，10% 的病例 [ 29 ]可能是延迟诊断的潜在原因。大约 1% 的男性女性型乳房患者有睾丸的生殖细胞或性索/性腺肿瘤 [ 31 ]，11% 的患者出现背部和侧腹疼痛 [ 30 ]。因此，当怀疑 TC 时，体格检查必须包括腹部、胸部和锁骨上探查。
5.2.成像
5.2.1。睾丸超声检查
即使存在临床上明显的睾丸病变，也应使用高频 (>10 MHz) 睾丸超声来确认睾丸肿瘤 [
30
,
32
]。
使用睾丸超声可以：
1. 确定肿块是睾丸内还是睾丸外；
2.确定睾丸病变的体积和解剖位置；
3. 用于表征对侧睾丸 - 排除其他病变并识别 GCNIS 的危险因素（见第 5.4.4 节）。
对于所有腹膜后或内脏肿块和/或血清人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 或甲胎蛋白 (AFP) 没有升高但没有可触及的睾丸肿块的男性，也建议进行睾丸超声检查；并用于生育力检查评估 [
30
,
32-34
]。
一系列超声检查方法（B 型、动态对比增强、实时弹性成像和剪切波弹性成像）已在小型队列中进行了研究，以确定这些方法是否可以区分良性和恶性睾丸病变 [
35-38
]。到目前为止，结果还不够可靠，无法取代强制性的组织病理学组织诊断。
5.2.2.计算机断层扫描
对比增强计算机断层扫描 (CECT) 是评估 TC 分期的胸部、腹部和骨盆最敏感的方法 [
39
]。建议所有患者在睾丸切除术前进行对比增强计算机断层扫描，但可以推迟到组织病理学证实恶性肿瘤。
转移灶的大小应在三个维度上描述，或至少通过最大轴向直径来描述。对于腹部分期，最近的系统评价报告了 CECT 的中位敏感性、特异性、阳性预测值 (PPV)、阴性预测值 (NPV) 和准确度分别为 67%（范围 37-100%）、92%（范围 58-100%） )、87% (60-100%)、73% (67-100%) 和 83% (范围 71-100%) [
39
]。
随着淋巴结截断大小的增加，敏感性降低，特异性增加。对于 ≥ 4 mm 的节点，合并的敏感性和特异性分别为 93% 和 58%，而对于 ≥ 10 mm 的节点，敏感性为 37%，特异性增加到 100% [
39
]。使用 10 毫米短轴淋巴结直径作为截止值，在腹膜后产生了高特异性 (97%)、中等敏感性 (59%) 和 20% 的假阴性率 [
40
]。在评估小型和边缘节点时，应考虑 TC 中的预期节点扩散模式。
Pierorazio等人的系统评价中的三项研究对胸部 CT 进行了评估。[
39
]。这表示中位灵敏度、特异性、PPV、NPV 和准确度分别为 100%（范围 95-100%）、93%（范围 89-97%）、68%（范围 25-84%）、100%（范围 99- 100%）和 93%（范围 91-97%）。胸部计算机断层扫描在胸部分期中比胸部 X 线 (CXR) 更敏感，但特异性更低。尽管如此，应考虑胸部 CT 成像对低期精原细胞瘤的潜在危害 [
39
]。
对于腹膜后或胸部有肿块（< 2 cm）且肿瘤标志物阴性的患者，建议在 6 至 8 周后重新分期而不是开始治疗（参见第 7.2.2.1 和 7.2.2.2 节）。
NSGCT、多发性肺转移和预后不良的 IGCCCG 风险组患者（对于 hCG 值 > 5,000 UI/L 的患者）或存在临床症状的患者，建议使用 CECT 进行脑成像 [ 41 ]。
5.2.3。磁共振成像
阴囊磁共振成像 (MRI) 在诊断 TC 方面比阴囊超声提供更高的敏感性和特异性，但其高成本并不能证明其常规用于此目的 [ 42-44 ]。然而，当临床或超声无法确认时，区分睾丸内和睾丸外肿块可能会有所帮助 [ 42 , 43 ]。
用于腹部分期的磁共振成像在检测腹膜后淋巴结肿大方面与 CECT 具有相似的准确性 [ 39 , 45 ]。然而，一项系统评价仅发现一项研究提供了关于在腹部分期中使用 MRI 的详细数据，据报道，三位放射科医师的敏感性为 78% 至 96% [ 39 ]。磁共振成像受制于更大的伪影，并且不常规指示。如果由于对碘类对比剂过敏而禁用 CECT，则可以进行非对比 CT 来评估淋巴结大小。目前，没有迹象表明常规使用 MRI 进行 TC 分期。
没有关于 CECT 和 MRI 在检测和评估 CGT 脑转移方面的准确性的文献。其他恶性肿瘤脑转移检测的数据表明，MRI 比 CECT 敏感得多，但需要特定的专业知识 [ 38 , 45 , 46 ]。因此，在可用时，应优先使用 MRI 评估 GCT 中的脑转移瘤 [ 45 ]。
对于症状提示转移性疾病或 CECT 分期不明确的患者，也建议进行脊柱磁共振成像 [ 46 ]。
5.2.4。氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (FDG-PET)
没有证据支持使用氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (FDG-PET) 对 TC 进行初始分期和随访 [
39
,
46-48
]。氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描仅推荐用于化疗后残留肿块 > 3 cm（最大直径）的精原细胞瘤患者，以评估 FDG 活性 [
49
]。氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描应在最后一个化疗周期完成后至少两个月进行，因为化疗引起的炎症和促纤维增生反应可能导致 FDG 亲和力和假阳性结果 [
48
]。虽然活动性疾病的 NPV > 90% [
50
,
51
]，PPV 范围为 23% 至 69% [
50-52
]。假阳性很常见，并且可能发生在多达 80% 的病变中 [
50
,
52
]。表明坏死、纤维化和随之而来的炎症也与 FDG 活性有关。仅在 FDG-PET-CT 的阳性结果驱动下开始积极治疗时建议谨慎 [
52
]。
5.2.5。骨扫描
没有证据支持使用骨扫描对 TC 进行分期。
5.3.血清肿瘤标志物
5.3.1。术前血清肿瘤标志物
应在睾丸切除术前后测定甲胎蛋白 (AFP)、人绒毛膜促性腺激素的 β 亚基 ( β -hCG) 和 LDH，因为它们支持 TC 的诊断，可能指示 GCT 组织学并用于疾病分期和风险分层（表4.3)，以及监测治疗反应和检测疾病复发 [
53
,
54
]。总体而言，在最近报道的 GCT 队列中，多达 60% 的诊断患者和 72% 至 93% 的 CS ≥ II 患者存在这三种标志物中任何一种的升高 [
55
,
56
]。
分别在 50-72% 和 30-60% 的 NSGCT 患者中检测到甲胎蛋白和β -hCG 升高。高达 90% 的 NSGCT 在诊断时出现 AFP 和β -hCG 中的一种/或两种升高 [
29
,
54
,
55
]。高达 30% (9-32%) 的纯精原细胞瘤在诊断时也可能有适度升高的β -hCG 水平 [
53
,
54
]。
总体而言，在现代 GCT 队列中，高达 60% 的患者在诊断时出现这三个标志物的升高，而在 CS ≥ II 的患者中，这三个标志物的升高出现在 72% 至 93% 的患者中 [
54
]。80% 的晚期疾病患者其水平可能会升高 [
55
]。
肿瘤标志物在敏感性低方面存在局限性，因为正常水平不排除疾病的存在。乳酸脱氢酶的用途有限，因为其血清水平通常与肿瘤体积成正比，在完全缓解后，高达 30% 的转移性疾病患者的水平持续升高 [
55
]。
5.3.2.睾丸切除术后血清肿瘤标志物
睾丸切除术后 AFP、 β -hCG 和 LDH的血清水平提供了分期和预后信息 [
56
]。由于 AFP 和β -hCG的血清半衰期分别为 5 至 7 天和 1 至 3 天，因此可能需要数周时间才能恢复正常 [
53
,
55
]。睾丸切除术后血清肿瘤标志物升高的持续存在或增加表明可能存在转移性疾病 [
54
]。虽然睾丸切除术后标志物水平的正常化是一个有利的指标，但它并不排除转移性疾病的可能性。对于转移性 TC，风险分层基于开始全身治疗前的血清肿瘤标志物水平 [
56
]。化疗前 AFP 和 LDH 水平可作为非精原细胞瘤中危组 OS 的预后因素 [
57
]。
复发时，只有 25% 的患者 AFP 和β -hCG 升高，尽管治愈，30% 的患者 LDH 可能持续升高 [
54
]。肿瘤标志物应作为复发指标常规用于随访，尽管检测的精确频率尚不明确 [
58
]。
5.3.3.其他肿瘤标志物
微小 RNA (miRNA) 正在成为 TC 潜在的新生物标志物。初步证据表明，与传统的 GCT 标志物相比，miRNAs（尤其是 miR-371a-3p）在诊断和治疗监测方面具有更高的判别准确性，以及它们是残留或复发性存活疾病的预测因子 [
59-65
]。在考虑将 miRNA 用于常规临床实践之前，需要解决包括实验室标准化和测试可用性在内的许多问题。
5.4.腹股沟探查和初始管理
5.4.1。睾丸切除术
睾丸切除术包括在内腹股沟环处的精索分裂代表了 TC 患者的标准治疗。当怀疑 TC 时应避免阴囊入路，因为它会导致较高的局部复发率 [
66
]。
5.4.2.保留睾丸手术
睾丸保留手术 (TSS) 可用于同时患有双侧肿瘤、异时性对侧肿瘤或孤立睾丸的患者，以试图保留生育能力和激素功能 [ 67 ]。
睾丸保留手术只能与冰冻切片检查 (FSE) 一起提供，因为 FSE 已被证明是可靠的并且与最终的组织病理学高度一致 [
68
,
69
]。应告知患者完成的风险或后续睾丸切除术的需要，因为 FSE 和最终病理学之间可能存在不一致。
还应该让患者意识到关于 TSS 的肿瘤安全性的数据有限。应该让他们意识到，当样本中存在 TC 时，据报道局部复发率约为 8% [
67
,
71
]，这对持续密切监测睾丸有影响。当存在 GCNIS 时，还应让他们了解辅助放疗的作用和影响，以及潜在的不孕症和尽管保留实质但仍需要补充激素 [
67
,
71
]。
在肿瘤标志物阴性的小或不确定的睾丸肿块的情况下，可以在可行的情况下为患者提供 TSS，以避免对潜在良性病变的过度治疗并保留睾丸功能。目前没有证据支持安全监测睾丸病变的任何大小标准。应该让患者意识到，即使是小的（即<1cm）肿块也可能存在癌症[ 67、70、71 ]
，
因此必须进行组织学检查。
5.4.3.睾丸假体的插入
应向所有接受单侧或双侧睾丸切除术的患者提供睾丸假体 [
72
]。可以在睾丸切除术或随后插入假体而不会产生不良后果，包括感染 [
73
]。
5.4.4。对侧活检
提倡对侧活检以排除 GCNIS [
74
] 的存在。
虽然一些国家的常规政策 [
75
]，但 GCNIS 和异时性对侧睾丸肿瘤的低发病率（分别高达 9% 和约 2.5%）[
76
,
77
]，GCNIS 治疗的发病率（见第 7.1 节），并且大多数异时性肿瘤在呈现时处于低阶段这一事实，使得推荐对所有患者进行常规对侧活检存在争议 [
78
,
79
]。然而，对侧睾丸活检的风险和益处应与对侧 GCNIS 高风险的 TC 患者讨论，即睾丸体积 < 12 mL，和/或有隐睾病史。40 岁以上无危险因素的患者无需进行对侧活检 [
80-82
]。应告知患者，尽管活检阴性，但仍可能出现随后的 TGCT [
83
]。当有指征时，推荐的技术程序是双部位手术睾丸活检 [
82
]。
5.5.睾丸病理学检查
报告和处理睾丸肿瘤病理检查的建议基于国际泌尿病理学会 (ISUP) [
84-87
] 的建议。
强制性病理要求：
宏观特征：它必须表明根治性或部分睾丸切除术、侧面、睾丸大小、肿瘤数量以及附睾、脐带长度和阴道膜的宏观特征。
取样：每厘米最大肿瘤直径至少 1 cm 2切片，包括正常肉眼实质（如果存在）、白膜和附睾，并选择可疑区域。如果肿瘤小于 20 毫米，则应完全取样。
精索的至少一个近端（脊髓底部）和一个远端部分加上任何可疑区域。脐带块最好在肿瘤切片之前进行，以避免污染。
显微特征和诊断：根据 WHO 2016 [
84
] 的组织学类型（指定单个成分并以百分比估计数量）：
存在或不存在肿瘤周围淋巴管和/或血管侵犯。如有疑问，建议使用 CD31 等内皮标志物。
非肿瘤实质中是否存在 GCNIS；
在睾丸网侵犯的情况下，应注意区分 pagetoid 受累和间质侵犯 [
85
]。
如果显微镜检查结果与血清标志物不一致，则应采集进一步的块状样本。
根据 TNM 2016 [
23
] 的 pT 类别。在多灶性精原细胞瘤中，应使用最大的结节来确定 pT 类别。
如有疑问，免疫组织化学标志物是：
精原细胞瘤：CD-117 (c-KIT)，OCT 3/4，Sall4，PLAP
GCNIS：CD-117（c-KIT），OCT 3 / 4，Sall4，PLAP
合体滋养细胞：β -hCG
胚胎癌：CD30
卵黄囊瘤：Glypican 3
性索性腺肿瘤：抑制素、钙调蛋白
寻找 i12p（FISH 或 PCR）或 Ch9（精母细胞肿瘤）的增益是额外的免疫化学技术，等待其他分子标志物如 P53、MDM2、KRAS 和 HRAS 的实用性确认 [ 88 ]。
为了促进一致和准确的数据收集、促进研究和改善患者护理，国际癌症报告合作组织构建了一个用于报告泌尿系统肿瘤的数据集。睾丸肿瘤数据集包括更新的 2016 年 WHO 泌尿系统肿瘤分类、ISUP 咨询和美国联合癌症委员会 (AJCC) 第 8 版 [ 87
]
的分期。
数据集包括专家小组一致同意的“必需”（强制性）和“推荐”（非强制性），理想情况下应包括但未经验证或未在患者管理中经常使用的元素 [
87
]。处理 TC 病理评估的数据集如表 5.5 所示。
表 5.5：报告睾丸肿瘤的推荐数据集（根据国际癌症报告协作组织修改[ 87 ]。
元素
必需的
推荐的*
内容
评论
临床资料
√
- 不提供
- 既往睾丸癌病史
- 既往治疗
- 其他
指定每个
血清肿瘤标志物
√
- 不提供
- 如果在正常范围内提供
要么
- 指定使用的血清肿瘤标志物
- 指定级别
- 指定日期标记被绘制
选择所有符合条件的：
血清肿瘤标志物：LDH（IU/L）、AFP（ug/L）、b -hCG（IU/L）
手术程序
√
- 未指定
- 部分睾丸切除术
- 根治性睾丸切除术
- 其他
指定部分或根治性睾丸切除术的一侧
指定其他
肿瘤病灶
√
- 无法评估
- 不确定
- 单焦点
- 多焦点
如果是多灶性，请指定样本中的肿瘤数量
最大肿瘤尺寸
√
- 无法评估
-尺寸最大肿瘤 (mm)
- 尺寸附加肿瘤结节#
至少指定最大肿瘤的最大直径
最好指定 3 维坐标轴#
宏观侵入范围
√
- 无法评估
- 局限于睾丸
- 侵入附睾
- 侵入阴道被膜
- 侵入肺门结构
- 侵入精索
- 侵入阴囊
- 其他
选择所有符合条件的
如果其他指定
块识别密钥
√
不适用
在背面或单独列出所有组织块的性质和来源
组织学肿瘤类型
√
- 生殖细胞肿瘤：类型和百分比
- 其他
- 使用 WHO 分类（2016 年）
- 如果其他指定
显微浸润范围
√
- 间质/间质型睾丸网
- 附睾
- 肺门脂肪
- 白膜#
- 鞘膜
- 精索
- 阴囊壁
对所有人：
- 没有提交
- 没有参与
- 涉及
淋巴血管扩张
√
- 未确定
- 展示
如果存在指定类型#
管内病变 (GCNIS)
√
- 未确定
- 展示
- 其他管内病变#
如果存在其他管内病变，请识别类型#
保证金状态
√
- 部分睾丸切除术
. 无法评估
. 涉及
. 没有参与
- 根治性睾丸切除术
. 无法评估
. 累及精索边缘
. 精索边缘未受累
- 涉及的其他保证金
在部分睾丸切除术中，如果不涉及边缘，肿瘤与最近边缘的距离 (mm) #
如果涉及其他保证金，请注明
共存病理
√
- 没有发现
- 含铁血黄素的巨噬细胞
- 萎缩
- 其他
如果其他指定
辅助研究
√
- 不执行
- 执行
如果执行指定
对新辅助治疗的反应
√
- 展示
- 缺席的，
- 没有事先治疗，
- 无法评估
如果无法评估，请说明原因
病理分期*
√
根据 TNM 第 8 版 (UICC) 进行的 T分类**
m-多原发肿瘤
r-经常性
治疗后
* 不是强制性的。理想情况下应包括在内，但未经验证或不经常用于患者管理。
** TNM 第 8版 ( AJCC ) 用于原始出版物。
# 推荐，ip 管内精原细胞瘤和胚胎癌。
5.6.筛选
没有高水平的证据研究支持筛查计划。尽管分期和预后已被证明与早期诊断直接相关 [
89
,
90
]，但尚未显示筛查无症状患者在更可治愈的阶段检测 TC 方面有好处。
在存在临床危险因素（包括 TC 家族史）时，应告知家庭成员和患者进行身体自我检查的重要性 [
91
]。
5.7.对生育和生育相关问题的影响
精子异常和睾丸间质细胞功能障碍常见于睾丸切除术前的 TC 患者 [
92
,
93
]。多达 24% 的 TC 患者是无精子症患者，几乎 50% 的患者在治疗前精子数量异常（寡精子症）[
93
]。
TC 的治疗，包括睾丸切除术，可能会对生殖功能产生负面影响 [
94
]。化疗和放疗 (RT) 都会损害生育能力；虽然，长期不孕症在放射治疗后很少见，并且在化疗后呈剂量累积依赖性 [
95-97
]。精子发生通常在化疗后一到四年恢复 [
98
]。在 CS I 中，与监测相比，辅助治疗（BEP [顺铂、依托泊苷、博来霉素] x1；Carbo x1）似乎不会显着影响睾丸功能，一年后完全恢复 [
99
]。
应向所有患者提供精液保存作为最具成本效益的生育力保存策略，并建议进行治疗前生育力评估（睾酮、促黄体生成素 [LH] 和促卵泡激素 [FSH] 水平）[
100
]。
如果需要冷冻保存，应在睾丸切除术前提供精子库，以最大限度地提高受精的机会，并避免手术后剩余睾丸无功能的风险。如果未安排在睾丸切除术之前，则应在化疗或放疗之前进行[
95-97、100、101
]。
对于接受过双侧睾丸切除术或 GCNIS 治疗后睾酮水平低的患者，需要长期补充睾酮 [
102
]。
化疗和放疗都是致畸的。因此，必须在治疗期间和完成后至少六个月内使用避孕措施 [
103
]。
有关更多详细信息，请参阅 EAU 性生殖健康指南 [ 104 ]。
5.8.睾丸癌诊断和分期指南
证据摘要
乐
TC 患者在治疗前后经常发现精子质量差。精液保存是最经济有效的生育力保存策略。
2b
应在睾丸切除术前后和整个随访期间测定血清肿瘤标志物（AFP、β -hCG 和 LDH）。它们用于准确的分期、风险分层、监测治疗和检测复发。
2b
对于腹部分期，CECT 的中位敏感性、特异性、PPV、NPV 和准确度分别为 67%、95%、87%、73% 和 83%。随着淋巴结大小的增加，敏感性降低，特异性增加。
2a
对于胸部分期，CECT 的中位敏感性、特异性、PPV、NPV 和准确度分别为 100%、93%、68%、100% 和 93%。
2a
对比增强计算机断层扫描和 MRI 是检测脑转移的关键图像模式。磁共振成像比
CECT 敏感得多，尽管它确实需要专业知识。
2b
氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描对化疗前分期的诊断准确性有限。
2b
没有高水平的证据研究支持筛查计划。
2b
在睾丸保留手术中，FSE 已被证明是可靠的，并且与最终的组织病理学高度一致。
1b
没有证据支持对睾丸病变进行安全随访的任何大小标准。
2b
在没有危险因素的患者中，对侧 GCNIS 和异时性 GCTC 的发生率较低。
2b
建议
强度等级
在开始治疗睾丸癌 (TC) 之前，与所有男性讨论精子库。
强
对所有怀疑 TC 的患者进行双侧睾丸超声 (US)。
强
进行身体检查，包括锁骨上、颈部、腋窝和腹股沟淋巴结、乳房和睾丸。
强
考虑到半衰期动力学，在睾丸切除术前后测量血清肿瘤标志物。
强
对睾丸进行睾丸切除术和病理学检查以确认诊断并确定局部扩展（pT 类别）。在由于广泛转移而危及生命的情况下，在睾丸切除术之前开始化疗。
强
对诊断为 TC 的患者进行对比增强计算机断层扫描 (CECT) 扫描（胸部、腹部和骨盆）。如果碘过敏或其他限制因素执行腹部和盆腔磁共振成像 (MRI)。
强
对患有多发性肺转移或人绒毛膜促性腺激素 ( β -hCG) 值高 β 亚单位或预后不良的国际生殖细胞癌协作组 (IGCCCG ) 的患者进行脑部 MRI（或脑部 CECT，如果不可用）) 风险组。
强
不要使用正电子发射断层扫描——计算机断层扫描或骨扫描进行分期。
强
鼓励 TC 患者进行自我检查，并告知男性一级亲属需要进行自我检查。
弱
讨论对极有可能患有适合摘除的良性睾丸肿瘤的患者进行冷冻切片检查的保留睾丸手术。
强
讨论对 TC 患者和对侧原位生殖细胞瘤(GCNIS)高危患者进行对侧睾丸活检。
弱
6.预后
6.1。临床Ⅰ期转移复发的危险因素
对于 I 期精原细胞瘤，在回顾性数据的汇总分析中，肿瘤大小和睾丸网间质浸润已被确定为复发的预测因素 [
105
]。没有这两个因素表明复发风险低（6%）[
106
]。
虽然进一步的回顾性报告 [ 107
]不支持原始分析，但一些前瞻性系列 [
108-110
] 支持肿瘤大小和睾丸网间质浸润的预后意义。两项系统评价评估了这些风险因素的预后价值 [
111
,
112
]。虽然肿瘤大小（连续或二分法）和睾丸网侵犯与较高的复发风险相关，但两项系统评价都强调了纳入研究的低质量，并且证据水平太低，不推荐使用这些病理风险因素推动辅助治疗决策 [
111
,
112
]。
对于 I 期非精原细胞瘤，原发肿瘤侵入血液或淋巴管 (LVI) 是隐匿性转移性疾病最可靠的单一预测指标 [
86
,
113
,
114
]；虽然观察者间的协议是有限的，但免疫组织化学可能会改善检测 [
115
]。肿瘤内胚胎癌的百分比可能会提高 LVI [
113 ] 的 PPV 和 NPV，但对于百分比 [
113
] ，没有明确的预后截止值。LVI 五年后复发的风险为 50%，而没有 LVI 的复发风险为 15%。I 期 TC 的重要预后病理危险因素列于表 6.1。
表 6.1：I 期睾丸癌隐匿性转移性疾病的病理危险因素
组织学类型
精原细胞瘤[
111
]
非精原细胞瘤[
85
,
114
]
• 病理风险因素
• 肿瘤大小
• 侵入睾丸网
• 肿瘤周围组织的淋巴血管浸润
7.疾病管理
由于对基于顺铂的方案的化学敏感性，化疗导致 TC 的良好治愈率 [
116
]。诊断时的仔细分期、基于多学科方法的充分早期治疗、严格的随访和充分启动抢救治疗对于取得成功结果至关重要。虽然早期阶段可以在非专科中心成功治疗，但复发率高于专科中心 [
117
,
118
]。在预后不良患者的临床试验中，OS 与参与中心接受治疗的患者数量相关（如果入组患者 < 5 则更糟）[
119
]。因此，强烈鼓励在高容量专科中心进行治疗。为 TC 患者建立第二意见诊所以及与专科中心合作也可能有助于防止过度治疗和治疗不足 [
120
]。
在组织病理学确认之前开始治疗
在危及生命的播散性疾病的情况下，应立即开始化疗，特别是当临床表现强烈支持 TC 和/或肿瘤标志物增加时。在这些情况下，睾丸切除术可以推迟到临床稳定出现或随后与残留病变的切除相结合。
7.1I期生殖细胞肿瘤
7.1.1.“原位”生殖细胞瘤（GCNIS）
如果诊断为 GCNIS，则应在孤立睾丸的情况下提供局部放疗（18-20 Gy，每次 2 Gy）[
97
,
121-123
]。孤立睾丸中的睾丸放射治疗会导致不孕，并增加睾丸间质细胞功能不全的长期风险 [
97
]。希望生育孩子的有生育能力的患者可能会延迟放射治疗，然后定期进行睾丸超声检查 [
82
]。化疗效果明显较差，治愈率取决于剂量 [
121
]。
如果诊断出 GCNIS 并且对侧睾丸健康，则选择或管理是睾丸切除术或密切观察，因为发生 TC 的五年风险为 50% [
124
]。
7.1.2.精原细胞瘤临床Ⅰ期
尽管有现代分期程序，但大约 15% 的临床 I 期精原细胞瘤患者有亚临床转移性疾病，通常在腹膜后，并且会在单独的睾丸切除术后复发 [ 107 , 110 , 125 , 126 ]。关于辅助治疗的决定应始终基于与患者进行彻底的讨论，考虑到所描述的优点和缺点，以及患者的个人情况。
7.1.2.1监视
在过去的十年中，已经进行了几项前瞻性非随机监测研究。先前对四项研究的分析显示，精算五年无复发率为 82% [
127
]。最大系列（> 1500 名患者）报告未选择患者的总体复发率为 17% [
127
]。复发的条件性风险在五年内约为 12% 至 20%，大多数复发发生在头两年的腹膜后淋巴结 [
128-130
]。
在具有低风险特征的患者中描述了非常低的 6% 复发率，包括肿瘤大小 < 4 cm 和没有间质睾丸网侵犯。相比之下，其他人报告 5 年条件性复发风险为 12%，肿瘤尺寸 < 3 cm [
109
,
130
]。
在临床 I 期精原细胞瘤中，由专科中心进行的监测报告的癌症特异性生存率 (CSS) 超过 99% [
127-129
,
131
]。监测的主要限制是需要更深入的随访，尤其是腹膜后淋巴结的重复影像学检查。
7.1.2.2。辅助化疗
医学研究委员会 (MRC) 和欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC) 的联合试验，比较了一个周期的卡铂达到曲线下面积 (AUC) 为 7 mg/mL/min (AUC 7) 与中位随访 4 年后，无复发率（辅助化疗 95% 与辅助放疗 96%）、复发时间和生存率无显着差异 [ 132-134 ]。对于接受 99% 卡铂 AUC 7 剂量的患者，无复发生存率略微提高至 96% [ 133]。使用一个周期卡铂的非随机风险适应人群研究报告，接受主动监测的患者 5 年复发率较低，为 3% 至 4%，而 14% 至 16% [ 128 , 129 ]。因此，使用一个疗程的 AUC 7 剂量的辅助卡铂治疗是临床 I 期精原细胞瘤中 RT 或监测的替代方案 [ 128 , 132 , 133 ]。对卡铂辅助治疗后复发患者的回顾性数据显示，复发的发生晚于接受主动监测的患者 [ 135]。据报道，中位复发时间为 19 个月，其中 15% 发生在辅助治疗后 3 年之后。大多数卡铂辅助治疗后复发的患者可以通过适合其疾病阶段的标准顺铂化疗方案成功治疗 [ 135 ]。
7.1.2.3。辅助放疗
精原细胞瘤是对放射非常敏感的肿瘤。主动脉旁 (PA) 野或 PA 和同侧野（PA 和同侧髂淋巴结）的辅助放疗，总剂量为 20-24 Gy，将复发率降低至 1% 至 3% [ 136-138 ]。不建议对膈上淋巴结进行辅助照射。
关于照射剂量，临床 I 期精原细胞瘤中 20 Gy 与 30 Gy PA 照射的大型 MRC RCT 在复发率方面显示出非劣效性 [ 137 ]。严重辐射诱发的长期毒性发生率低于 2%。约 5% 的患者出现中度慢性胃肠道 (GI) 副作用，约 60% 的患者出现中度急性胃肠道毒性 [ 136 ]。
辅助放疗的主要问题是增加了辐射诱发的继发性非生殖细胞恶性肿瘤的长期风险 [ 139-142 ]。这限制了辅助放疗在 CS I 精原细胞瘤中的作用，仅限于那些不适合辅助化疗或监测的特殊病例和老年人。在辅助 RT 期间应考虑使用阴囊防护罩，以防止对侧睾丸发生散射辐射毒性 [ 139 ]。
7.1.2.4。风险适应治疗
根据睾丸肿瘤大小 > 4 cm 和间质睾丸网浸润，临床 I 期精原细胞瘤患者可细分为根治性睾丸切除术后复发的低风险组和高风险组。有和没有这两种风险因素的患者分别有 32% 和 6% 的复发风险。这些风险因素是根据回顾性试验的分析引入的 [
92
]，然后在随后的前瞻性研究中得到证实 [
109
,
110
]。基于这些风险因素的两项前瞻性试验证明了风险适应方法的可行性。在一项包括 227 名男性的西班牙研究中，没有或有一个危险因素的患者接受了监测，而同时存在两种危险因素的组接受了两个辅助疗程的卡铂，AUC 7 [
109
]。尽管中位随访时间相对较短（34 个月），但据报道辅助治疗的复发率为 1.4% [
109
]。
SWENOTECA 试验包括 897 名患者 [
110
]。没有或有一个风险因素的患者接受监测，同时有两种风险因素的患者接受一个疗程的卡铂，AUC 7。关于辅助治疗的最终决定由个体患者做出。在中位随访 5.6 年时，无危险因素的患者接受监测的复发率为 4%，而卡铂辅助治疗的复发率为 2%。总体而言，当存在一种或两种风险因素时，接受监测的患者中有 15.5% 复发，而接受卡铂辅助治疗的患者中有 9% 复发。在接受辅助治疗的患者中，33% 的复发发生在睾丸切除术后 3 年以上，3% 发生在 5 年以上。
110
]。
由于存在两种风险因素的肿瘤患者的风险降低了 60%，一个周期的卡铂辅助治疗的疗效似乎相当低，尽管由于样本量小和随访有限，与两个辅助周期的卡铂比较是困难的在西班牙研究中 [
109
]。目前正在招募的 SWENOTECA-ABC 试验比较了一个周期的辅助卡铂与一个周期的辅助顺铂、依托泊苷、博来霉素 (BEP) [
143
] 的疗效。
7.1.2.5。I期精原细胞瘤治疗指南
证据摘要
乐
原发性睾丸肿瘤大小和睾丸网侵袭与临床 I 期睾丸精原细胞瘤患者的复发风险相关。然而，指导辅助治疗决策的证据太有限，不足以证明临床实践中常规使用的合理性。
2a
在 CS I 睾丸精原细胞瘤患者中，主动监测是一种可行的方法。未选择系列的条件性复发风险在 12% 到 20% 之间。
2a
在没有危险因素的患者中，监测的五年复发率为 4% 至 6%，而在存在一两个危险因素的情况下，当代监测系列的五年复发率为 15% 至 20%。
2b
在非随机前瞻性系列中，卡铂辅助治疗的 5 年复发率在没有危险因素的患者中为 2%，在有一个或两个危险因素的患者中为 9%。
2b
考虑到病理危险因素时，一疗程卡铂 AUC 7 的辅助化疗并不逊于辅助放疗。两种辅助治疗的复发率约为 5%。
1b
辅助放疗与发生继发性非生殖细胞恶性肿瘤的风险增加有关。
2b
建议
强度等级
充分告知患者所有可用的管理方案，包括睾丸切除术后的监测或辅助治疗，以及治疗特异性复发率和急性和长期副作用。
强
如果设施可用且患者合规，则将监测作为首选管理选项。
强
如果考虑使用卡铂化疗，则在曲线下面积 (AUC) 7 处提供一个疗程。
强
不要对复发风险极低（无风险因素）的患者进行辅助治疗。
强
不要常规进行辅助放疗。
强
辅助放疗应仅用于经过严格筛选且不适合监测且有化疗禁忌症的患者。
强
7.1.3.NSGCT临床Ⅰ期
CS I-NSGCT 的管理选择包括监测、辅助化疗或腹膜后淋巴结清扫术。总体而言，大约 70% 的 CS I-NSGCT 仅通过睾丸切除术即可治愈。在具有第 6.1 节所述的高风险特征 (LVI) 的患者中，复发率为 50%，而没有 LVI 的患者复发率仅为 15%。应与患者进行彻底讨论，概述治疗方案的潜在优势和劣势，以及他们的具体情况、合并症、疾病特征和风险因素，以及他们自己的个人偏好，以指导他们的治疗决策。
7.1.3.1。监视
临床分期和随访方法的改进，以及以顺铂为基础的化疗和化疗后手术有效挽救治疗的可用性，导致研究将密切监测作为 CS I-NSGCT 患者睾丸切除术后的初始管理。这需要一个严格的重复横断面成像、血清肿瘤标志物监测和临床评估的协议，以便及早识别必须接受抢救治疗的复发患者亚群。
总体而言，接受监测的 CS I-NSGCT 患者中有 14% 至 48% 在睾丸切除术后两年内复发。最大的监测报告表明，大约 30% 的 CS I-NSGCT 存在累积复发风险（高风险和低风险 CS I-NSGCT 的五年条件性复发风险分别为 42% 和 17%）[
126
,
127
] . 其中，92% 出现在头两年 [
126
,
127
]。
大约 35% 的患者复发时血清肿瘤标志物水平正常，其中 60% 的复发发生在腹膜后。尽管进行了严格的随访，但仍有 11% 的复发患者会出现大量转移性复发疾病 [
126
,
144
]。
与接受原发性腹膜后淋巴结清扫术 (RPLND) 的某些系列患者相比，监测研究报告了较低的复发率 [
145
]。这可能与选择偏倚有关，既排除了高风险病例，又排除了在监测重新成像之前非常早期的标志物复发促使治疗。根据整体 CSS 数据，可以安全地向非风险分层 CS I-NSGCT 患者提供监测，这些患者符合并了解预期复发率和抢救治疗的需要[ 144、146、147
]
。
7.1.3.2。腹膜后淋巴结清扫术 (RPLND)
用于管理 CS I-NSGCT 的原发性 RPLND 在对复发性疾病进行有效的全身治疗之前发展，并在睾丸切除术后提高了生存率 [
148
]。在这个时代开始的大量 464 例未选择的 CS I-NSGCT 病例报告总体复发率为 14%，其中 11% 患有 PS1 疾病。在那些升级到病理 II 期的患者中，只有 36% 复发了。这些数字与更现代的经验是一致的。
对于原发性 RPLND，大约 10% 没有淋巴结受累证据（即 PS I）的患者会在远处复发 [
113
,
148
,
149
]。最近的系列报道了 pN+ 患者和复发的较低数字，这可能反映了病例选择 [
150
]。在 RPLND 后，18% 至 30% 的患者在 RPLND（即 PS II）上出现腹膜后淋巴结转移，[
149
,
151
]。如果没有辅助化疗，大约 31% 的活动性淋巴结恶性肿瘤患者会复发 [
149
]。LVI 的存在、主要的胚胎癌、pT 类别和受累淋巴结的结外延伸似乎都与 PS II 疾病在没有辅助化疗的情况下复发的风险增加有关。这些进一步参数的使用尚未在临床实践中明确定义 [
149
,
152
]。
降低原发性 RPLND 发病率的策略包括保留神经和微创方法。在多中心环境中，据报道，保留神经的 RPLND 的现场复发率和并发症发生率较高 [
151
,
153
]。这表明，当有指征或选择时，应由经验丰富的外科医生在专科中心进行原发性 RPLND。原发性 RPLND、腹腔镜或机器人辅助 RPLND 似乎是可行的，但不能在具有适当微创专业知识的大容量 RPLND 中心之外推荐 [
154
,
155
]。
由于减少了对横断面成像的需求 [ 156
] ，RPLND 后的随访比其他选择要求更低且成本更高。尽管如此，鉴于在复发病例中采用抢救治疗的 CSS 监测率较高，而辅助化疗的复发率较低，原发性 RPLND 在 CS I-NSGCT 中的作用已经减弱。
7.1.3.3。辅助化疗
辅助化疗已在 CS I-NSGCT 中评估了一个和两个 BEP 周期。1996 年在高危患者中报告的一项前瞻性 MRC 试验使用了两个周期的 BEP [
157
]。随后，辅助化疗主要用于高危患者（存在 LVI）[
157-159
]。在这些系列中，包括 200 名患者，其中一些患者的中位随访时间接近 7.9 年 [
157
]，据报道复发率仅为 2.7%，且长期毒性最小。两个周期的以顺铂为基础的辅助化疗似乎不会对生育能力或性活动产生不利影响 [
160
]。
最近，一个周期的辅助 BEP 已被证明可导致低复发率（2% 至 3%）[
161
,
162
]。将 BEP 从 2 个周期减少到 1 个周期可显着提高辅助化疗的风险收益比。一项随机 III 期试验还比较了辅助 BEP x 1 与 RPLND 的两年无复发生存率。结果支持化疗，无复发生存率分别为 99.5% 和 91% [
153
]。与 BEP x 1 相比，手术发生肿瘤复发的风险比为 8 [
153
]。未检测到生活质量 (QoL) 的临床相关差异 [
163
]。
一项基于社区的前瞻性研究对 490 名未选择的接受 BEP x 1 的 CS I-NSGCT 患者进行了研究，结果显示，LVI+ 患者的 5 年复发率为 3%，LVI-患者为 2%。中位随访八年后，总复发率为 2%，其中 LVI+ 和 LVI-分别为 3% 和 1% [
161
,
162
]。这些数字意味着 > 90% 的复发可以通过辅助化疗得到预防，重要的是，在 3.3 年后没有观察到复发。
因此，如果考虑辅助化疗，BEP X 1 现在是推荐的策略 [
161
,
162
]。辅助化疗的长期（> 20 年）副作用，尤其是心血管副作用，尚未完全确定，决策时应将其考虑在内 [
164
,
165
]。
7.1.3.4。风险适应治疗
对于 CS I-NSGCT 患者，风险适应策略是任何单一方法的替代方案。必须根据患者的具体情况与患者讨论治疗方案的优缺点，包括疾病风险因素、合并症和个人偏好，以及临床医生在做出治疗决定时的建议。如第 6.1 节所述，LVI 似乎是复发的最强预测风险因素，应向患者仔细概述，以帮助他们做出决策。
应指导没有 LVI 的患者考虑监测，尽管一些有严重合并症或对多周期以顺铂为基础的化疗的挽救性化疗有疑虑的患者可能会选择辅助治疗。那些患有 LVI 的患者，应强调其复发的高风险（42% 至 50%），并被指导考虑将 BEP X 1 的辅助化疗作为“首选”选项。
一些患者可能希望考虑原发性 RPLND，尽管他们需要了解如果淋巴结包含活动性疾病，可能需要额外的辅助化疗，以及需要后续化疗治疗的 10% 的全身复发风险 (BEP X 3)。
比较监测、RPLND 和初级化疗的成本分析在报告的研究中显示出不同的结果，反映了不同医疗保健系统中随访方案的强度和成本的差异 [
166
]。随着 RPLND 后腹膜后成像频率的降低，随访成本可能会降低——尽管这是一种经济而非临床考虑 [
167
]。
7.1.3.5。具有躯体恶性成分的畸胎瘤
根据一项多机构研究分析了具有体细胞恶性成分 (TSMC) 的畸胎瘤患者的回顾性数据集，临床 I 期疾病和 TSMC 患者的五年 OS 比 GCT I 期患者短约 10%。此外，原发性 RPLND 的 I 期患者发生台积电淋巴结转移（PSII）的比例高于预期（37.5%）。尽管这项研究存在局限性，但这代表了关于这个问题的最有力证据，并支持在睾丸中诊断为 TSMC 的临床 I 期患者中的原发性 RPLND [
162
]。
7.1.3.6。临床Ⅰ期非精原细胞瘤睾丸肿瘤治疗指南
证据摘要
乐
淋巴血管侵犯增加了 CS I 非精原细胞瘤睾丸复发的风险。
2a
主动监测患者的复发率高达 50%，具体取决于 LVI 状态。
2a
接受 BEP 辅助化疗（x 1 个周期）的患者复发率低于 3%。
2a
BEP 辅助化疗在复发风险方面优于辅助 RPLND。
1b
基于 LVI 的风险适应方法是可行的。使用一周期辅助 BEP 的复发风险约为 2% 至 3%。
2b
一周期辅助BEP的急性毒性相当低。
1b
建议
强度等级
告知 I 期非精原细胞性生殖细胞肿瘤 (NSGCT) 患者关于睾丸切除术后的所有管理选择（监测、辅助化疗和腹膜后淋巴结清扫），包括治疗特异性复发率以及急性和长期副作用。
强
根据 I 期 NSGCT 患者的淋巴血管侵犯情况提供监测或风险适应治疗（见下文）。
强
如果患者不愿意接受或遵守监测，请讨论一个疗程的顺铂、依托泊苷、博来霉素作为辅助治疗选择。
强
7.1.3.7。基于血管侵犯的临床Ⅰ期非精原细胞性生殖细胞肿瘤的风险适应治疗
建议
强度等级
IA 期（pT1，无血管侵犯）：低风险
如果患者愿意并且能够遵守，则提供监测。
强
对不愿意（或不适合）接受监测的低风险患者提供一个疗程的顺铂、依托泊苷、博来霉素 (BEP) 的辅助化疗。
强
IB期（pT2-pT4）：高风险
提供一疗程 BEP 的辅助化疗，或监测并讨论优缺点。
强
对不愿意接受辅助化疗的患者进行监测。
强
仅向精选患者提供保留神经的腹膜后淋巴结清扫术 (RPLND)；有辅助化疗禁忌症且不愿接受监测者。
强
青春期后畸胎瘤伴躯体恶性成分的男性应建议原发性 RPLND。
弱
*证据总结见 7.1.3.6 临床 I 期非精原细胞瘤睾丸肿瘤治疗指南。
图 1：临床 I 期非精原细胞瘤 NSGCT 患者的风险适应治疗[ 169 ]*
* 与个别患者讨论所有治疗方案，让他们就进一步的护理做出明智的决定。
** 在 PS II 的情况下，复发率更高，可以进行化疗（最多 2 个周期）。
BEP = 顺铂、依托泊苷、博来霉素；CS = 临床分期；IGCCCG = 国际生殖细胞癌协作组；NS = 神经保护；RLNPD = 腹膜后淋巴结清扫；VIP = 依托泊苷、顺铂、异环磷酰胺。
7.2.转移性生殖细胞肿瘤
转移性 GCT 的一线治疗取决于：
原发肿瘤的组织学；
IGCCCG 定义的预后组（表 4.3）[
56
]；
在预后不良的患者的第一个化疗周期期间，血清肿瘤标志物下降。
在复发患者中，已经开发了一种预后评分，包括对一线治疗的反应，该评分可用于估计挽救性化疗后的患者预后 [
170
]。
7.2.1.具有（持续）升高的血清肿瘤标志物的 CS1S
如果 AFP 或b -hCG 在睾丸切除术后升高或无法正常化，则必须对对侧睾丸进行超声检查。如果排除对侧肿瘤，如果后者超过三周，则需要重复成像。这应包括腹外部位，以便检测和确定初始成像中不明显的转移部位并可能调整治疗 [
169
]。
一些患者的 AFP 或b -HCG可能稳定但略有升高，可以初步监测。如果标志物升高或后续影像显示转移性疾病，则应开始治疗 [
169
]。
真正的 CS IS-NSGT 的治疗应与其他预后良好的转移性非精原细胞瘤（IIA/B 期）相同。据此，最近报道的 5 年和 10 年无病生存率分别为 87% 和 85% [
171
]。
7.2.2.转移性疾病（IIA/B 期）
7.2.2.1。IIA/B 期精原细胞瘤
腹膜后淋巴结肿大 < 2 cm 且标志物正常的患者可通过重复分期成像观察 6 至 8 周，因为这些可能是非转移性的。除非根据活检、淋巴结大小/数量增加或随后的标志物升高明确转移性疾病，否则不应开始治疗 [
169
,
171
]。一个特殊情况是那些可以在试验或机构研究中接受原发性 RPLND 的患者（详见下文）。
II 期 A/B 精原细胞瘤的标准历史治疗是放疗，据报道复发率为 9% 至 24% [
172
,
173
]。大多数报告描述了大靶场和高剂量。最近使用更有限领域的研究报告了相似的复发率 [
174
]。IIA 和 IIB 期推荐的辐射剂量分别为 30 Gy 和 36 Gy，标准野包括 PA 和同侧髂淋巴结。有了这些，IIA 期和 IIB 期的 5 年无复发生存率分别为 92% 和 90% [
172
,
173
]。在 IIA 期进一步降低剂量至 27 Gy 与 11% 的较高复发率相关 [
129
,
174
]。
长期发病率数据的积累已经引起了人们的关注，例如心血管事件和放射治疗后第二次恶性肿瘤的风险增加。一项随访 19 年的研究报告称，全因死亡率比精原细胞瘤死亡率高 7 倍 [
175
]。
目前，化疗是 II 期精原细胞瘤放疗的首选替代方案。这需要 3 个周期的 BEP 作为首选策略，或 4 个周期的依托泊苷和顺铂 (EP) 作为博来霉素禁忌症或老年患者的替代方案 [
176
]。没有比较放疗和化疗的随机研究。最近一项对 13 项高质量研究的荟萃分析比较了放疗和化疗在 IIA/IIB 期患者中的疗效和毒性 [
177
]，表明放疗和化疗在两个阶段似乎同样有效，但趋势不显着提高 IIB 期精原细胞瘤化疗的疗效（HR：2.17）[
177
]。急性毒性几乎只在化疗后报道，而长期毒性在放疗后更为常见，主要包括肠道毒性和继发性癌症，通常在照射野 [
177
]。高度选择的老年患者或有禁忌症或难以耐受全身化疗的患者可考虑放射治疗。
单药卡铂不能替代标准 EP 或 BEP 化疗治疗转移性疾病，在初始淋巴结疾病部位存在失败或复发的风险 [
178
]。
特定试验（例如，包括 RPLND 或涉及的野放疗联合单疗程卡铂化疗）正在解决与放疗或化疗与 3 个周期 BEP 的标准选择相比具有潜在更低毒性的治疗选择的作用。
图 2：精原细胞瘤临床 IIA 期和 B* 期患者的治疗选择
BEP = 顺铂、依托泊苷、博来霉素；EP = 依托泊苷、顺铂。
*当扩大的腹膜后淋巴结 < 2 cm 且标志物正常时，不应开始治疗，除非根据活检明确转移性疾病、淋巴结大小/数量增加或随后的标志物升高。
7.2.2.2。II 期 A/B 非精原细胞瘤 (NSGCT)
临床 II 期 A/B NSGCT 的管理包括那些在诊断时存在淋巴结疾病的患者，以及在对 I 期疾病进行初步监测后发生这种情况的患者或放射学检查结果模棱两可的标记物阴性患者。
所有出现肿瘤标志物升高的 II A/B NSGCT 病例，以及伴随肿瘤标志物 AFP 或β -hCG 升高而发生淋巴结疾病的病例，都需要根据以下患者的治疗流程进行初始化疗转移性疾病并根据 IGCCCG 风险组（参见第 7.2.3 节）。
在没有升高的肿瘤标志物的临床 IIA 期 NSGCT 疾病中，由经验丰富的外科医生在专业中心执行保留神经的 RPLND 是推荐的初始治疗 [
179
,
180
]。当不需要分期分类时，可以考虑对标记物正常且淋巴结最大轴径 < 2 cm 或非结节形状的患者进行初始监测，并在 6 周时进行早期重新评估。可以进一步观察到缩小的病变。如果病变进一步进展或未能充分消退，则应将其视为 CS II，并根据图 3 中概述的标志物状态进行化疗或原发性 RPLND。
在 RPLND 之后，那些病理降级为 PS I 的患者即使在原发肿瘤部位使用 LVI 也不需要进一步治疗。对于 PS II 疾病，单独的 RPLND 可能是治愈性的。印第安纳州最近的一项研究发现，81% 的确诊病理 II 期疾病患者仅通过 RPLND 治愈，无需额外的辅助化疗 [ 181 ]。对 I 期 NSGCT 监测后 II 期复发的选定患者的进一步回顾性报告证实，仅 RPLND 后 73% 的病例长期缓解 [ 144]。仅接受 RPLND 治疗的 PS II 患者中有 30% 发生腹膜后或内脏复发，需要根据风险组进行全身治疗。为了降低 PS II 辅助化疗（BEP 最多两个周期）的复发风险，可以与患者讨论以下几点：
在 70% 的病例中，辅助化疗可能代表过度治疗；
复发可能发生在不同的时间点，这意味着需要更长时间的治疗，包括更密集的化疗；
患者疾病的个体特征，包括手术的充分性；
任何一种方法的治愈率都将接近 98% [
182-184
]。
然而，在转诊中心进行的特定研究之外，不建议在 IIA/B 期疾病和标志物轻微升高的情况下进行原发性 RPLND [
179
,
180
]。
如果在初始诊断后两年或更长时间诊断为标志物阴性 II A/B 期复发，应建议在开始治疗前进行 CT 或 US 引导的活检以确认 GCT 复发的诊断。RPLND 可能是一种替代选择，如果活检不可行或不能提供活动性疾病的确认，当然可以考虑。在这种情况下，关于 PET 扫描的已发表数据不足，无法提供建议。
图 3：非精原细胞瘤临床 IIA 期患者的治疗选择
* 对于 PS II A/B 患者，可以接受辅助化疗（最多 2 个周期）进行随访。
BEP = 顺铂、依托泊苷、博来霉素；NS = 神经保护；RPLND = 腹膜后淋巴结清扫；PS = 病理阶段；PD = 进行性疾病；NC = 没有变化。
7.2.3.转移性疾病（II C 和 III 期）
7.2.3.1。初级化疗
7.2.3.1.1。预后良好的风险组 - 精原细胞性生殖细胞瘤
对于转移性精原细胞瘤，只能从 RCT 中获得非常有限的数据，尽管研究表明以顺铂为基础的方案应该优于卡铂化疗 [
185
]。
由于来自法国 Groupe d'Etude des Tumeurs Genito-Urinaires (GETUG) S99 试验的数据表明，EP x 4 几乎可以治愈所有预后良好的 SGCT [
186
]，因此也可以使用该方案；因此，预后良好的精原细胞瘤的标准治疗应为 BEP x 3 或 EP x 4。在博来霉素禁忌症的情况下，应给予 EP x 4 [
187
]。
化疗后肿块应按第 7.5.2 节所述进行管理。
7.2.3.1.2。中度预后风险组 - 精原细胞性生殖细胞瘤
对于中危精原细胞瘤患者，BEP x 4 或依托泊苷、顺铂、异环磷酰胺 (VIP) 是博来霉素禁忌症的推荐选择，尽管没有 RCT 专门针对这一罕见患者组。
对于预后良好的转移性精原细胞瘤患者采用 EP x 4 和 VIP x 4 的风险适应方法，对于预后良好和“中等预后”的患者，OS 分别为 99% 和 87% [
186
]。
7.2.3.1.3。预后良好的风险组 - 非精原细胞性生殖细胞瘤
对于非精原细胞瘤，根据 IGCCCG 风险分类，预后良好的患者转移性疾病的首选治疗方法是 BEP x 3（表 7.1）[
56
]。该方案在晚期疾病患者中优于顺铂、长春碱和博来霉素 (PVB) [
188
,
189
]。
可用的随机对照数据支持 3 或 4 个 BEP 周期在为期 3 天或 5 天的方案中的等效性，以预测两年的 PFS。然而，三天治疗组的患者在三个月内经历了胃肠道毒性增加，两年耳鸣风险增加（见第 8.3.9 节）。当给予 BEP x 4 时，三天和五天方案之间的毒性差异达到了临床相关性 [
190
,
191
]。基于这些数据，在预后良好的风险组中推荐 BEP x 3 和 5 天方案。
表 7.1：顺铂、依托泊苷、博来霉素 (BEP) 方案（间隔 21 天）
药品
剂量
周期持续时间
顺铂
20 毫克/平方米2
第 1-5 天*
依托泊苷
100 毫克/平方米2
第 1-5 天
博来霉素
30 毫克
第 1、8、15 天
*加上补水。
对博来霉素有明确禁忌症的患者可能会接受 EP x 4 [
190
]。在所有其他情况下，不建议省略博来霉素。
两项 RCT 支持 3 x BEP 优于其他方案或时间表强度 [
176
,
192
]。此外，GETUG T93BP RCT 表明，使用 EP 时的死亡率是使用 BEP 时的两倍，尽管差异没有达到统计学意义 [
176
]。此外，与 BEP x 3 相比，接受 EP x 4 的患者在化疗后 RPLND 组中残留活动性癌症的发生率显着更高（32% 对 8%，p < 0.0.01）[
193
]。EP x 4 后需要 RPLND 后辅助化疗的风险可能更高，从而抵消了降低毒性的预期优势。
一项使用 72 小时输注与推注博莱霉素以减少肺毒性的随机研究未显示疗效或肺副作用有任何显着差异 [
194
]。
治疗应在不减少剂量的情况下每隔 21 天进行一次。只有在粒细胞减少 < 1,000/mm 3或血小板减少 < 100,000/IU的发热情况下才可以延迟化疗周期。仅没有发烧的中性粒细胞减少症并不是延迟下一个周期的理由。由于粒细胞集落刺激因子 (GCS-F) 可降低中性粒细胞减少性败血症的风险，因此可以考虑预先给药。如果在化疗期间或之后发生感染性并发症，或者由于骨髓毒性而延迟治疗间隔，则必须给予粒细胞集落刺激因子 [
195
]。
7.2.3.1.4。中度预后风险组 - 非精原细胞性生殖细胞瘤
IGCCCG 中的中期预后组被定义为五年生存率为 89% [
27
] 的患者。对于该组，可用数据支持 BEP x 4 作为标准治疗 [
196
]。一项 RCT 显示，与单独使用 BEP x 4 相比，使用 BEP x 4 加紫杉醇 (T-BEP) 在 OS 方面没有显着改善 [
197
]。T-BEP 的总体毒性高于 BEP；因此，不能将其推荐为标准方法。
近年来（1997 年后）接受过治疗的中期预后患者更有可能获得接近 90% 的 5 年生存率 [
198
,
199
]。
7.2.3.1.5。预后不良风险组 - 非精原细胞性生殖细胞瘤
对于 IGCCCG 定义的预后不良的非精原细胞瘤患者，标准治疗包括 BEP x 4，五年 PFS 为 67% [
27
]。四个周期的顺铂、依托泊苷和异环磷酰胺 (PEI) 具有相似的疗效，但更具骨髓毒性 [
200
]。几项 RCT 显示，在整体预后不良的患者组中，大剂量化疗 (HDCT) 的 OS 没有优势 [
201
,
202
]。
在第一个或第二个周期后肿瘤标志物下降缓慢的患者代表预后较差的亚组 [
202
,
203
]。有几种方法可以计算缓慢的肿瘤标志物下降，例如：https ://www.gustaveroussy.fr/calculation-tumor/NSGCT.html 。
最近，在 263 名 IGCCCG 低风险 NSGCT 患者中进行的一项国际随机 III 期试验 (GETUG 13) 表明，在早期不利的肿瘤标志物下降的患者中，使用剂量密集化疗强化治疗可以改善 PFS，但不能改善 OS [
204
]。根据该试验的结果，BEP x 1 后肿瘤标志物下降不利的患者可以转换为更强化的化疗方案 [
204
]。计划进行进一步的前瞻性试验/注册以验证这种方法。
可能受益于前期剂量强化的其他患者群体是那些患有纵隔原发性非精原细胞瘤的患者和初始诊断时有脑转移的患者 [
205
,
206
]。
作为比较高剂量与常规治疗的配对分析导致更好的生存率 [
207
]，预后不良的患者仍应尽可能在正在进行的前瞻性试验或登记中接受治疗。符合预后不良标准的患者应转诊至专科中心，因为在大容量中心的临床试验中接受治疗的“中度”和预后不良患者报告了更好的结果 [
119
,
208
]。对于体能状态不佳（Karnofsky < 50%）或肝浸润扩大（> 50%）的患者，没有一般的治疗调整建议，尽管有两份小报告表明，第一个周期的减量治疗可能会降低急性死亡率而不影响长期结果。然而，在初始低剂量诱导周期后，不应减少后续全剂量治疗周期的数量 [
209
,
210
]。
肺浸润扩大的患者有发生急性呼吸窘迫综合征的风险。有人建议在第一个化疗周期（包括随后的周期）中省略博来霉素，以降低这种情况下的早死风险 [
210
]。在高容量中心管理晚期疾病患者与提高生存率相关，因此被推荐 [
211
]。
7.2.3.1.6。化疗期间血栓栓塞事件的预防
血栓栓塞事件 (TEE) 在接受化疗的 GCT 患者中发生的频率高于接受其他癌症化疗的年轻男性 [
212
]。在丹麦，比较 5,185 名 GCT 患者和 51,850 名未接受 GCT 的男性 TEE 发生率显示，接受 BEP 化疗的 GCT 患者在第一年内 TEE 显着增加：心肌梗塞、脑血管疾病的风险比 (HR) 分别为 6.3、6.0 和 24.7事故和静脉血栓栓塞，分别 [
213
]。几项回顾性研究确定了分期增加、腹膜后淋巴结的大小（报告的截止值不同，例如 3.5 厘米和 5 厘米）以及 Khorana 评分 ≥ 3 和最重要的是留置静脉通路装置 (VAD) 作为 TEE 危险因素 [
214
] .
GCT 患者发生深静脉血栓形成 (DVT) 的比例在 97 例中的 9 例 (9.2%) 中通过低分子肝素 (LMWH) 预防几乎减半，相比之下，在没有 LMWH 的情况下接受化疗的 54 例患者中有 9 例 (16.6%) [
215
]。除了一名因进行性脑转移而出现肿瘤内出血的患者外，在接受预防性 LMWH 治疗的患者中未观察到严重的不良事件。
鉴于明显的高静脉血栓栓塞 (VTE) 发生率和只有未经验证的 VTE 危险因素，
专家组意见存在分歧，一些赞成对所有男性进行血栓预防，另一些则赞成将血栓预防限制在具有某些危险因素的男性。然而，专家组的大多数成员同意应尽可能避免中央 VAD，因为这是在多变量风险预测模型中唯一与 VTE 显着相关的可修改风险因素 [
216
]。
在 RCT 或精心设计的队列研究提供更高水平的证据之前，专家组一致认为，基于当前的文献，在获得更有力的证据之前，应仅给出关于使用血栓预防的一般性声明。尽管缺乏强有力的确定性，但在接受以顺铂为基础的化疗治疗转移性疾病的 GCT 患者中，应考虑 TEE 预防的潜在益处和风险。这种预防性治疗的益处预计在 LDH 高、腹膜后淋巴结大于 3.5 cm 的患者以及 III 期或低风险特征的患者中最为显着 [
214
]。
证据摘要
乐
接受化疗的 GCT 男性患者的血栓栓塞事件发生率高于接受其他癌症化疗的年轻男性。
2b
回顾性研究已经确定了血栓栓塞事件发展的多个风险因素，包括：分期增加、不同截止值的腹膜后淋巴结大小、Khorana 评分 ≥ 3 和留置血管通路装置（仅可修改的风险因素）。
2b
建议
等级
在转移性生殖细胞肿瘤患者的一线化疗期间，平衡个体患者血栓预防的潜在益处和风险。
弱
尽可能避免在一线化疗期间使用中心静脉通路装置。
弱
7.3.治疗评估和进一步治疗
7.3.1.治疗评估
在初始诱导周期后，应通过重复想象和/或重新评估肿瘤标志物来评估对治疗的反应。随着标志物下降和/或放射学消退或肿瘤特征稳定，应完成基于预后组的计划化疗 [
217
,
218
]。如果标志物下降，但影像学检查显示转移进展，则必须完成诱导治疗，然后进行早期切除 [
219
]。
随着诱导后的初始疾病进展（原发性顺铂耐药），患者应转而进行实验性药物试验 [
220
]。初始 1 到 2 个化疗周期的标志物下降缓慢需要考虑增加剂量（参见第 7.2.3.1.5 节）。
治疗完成后，应观察具有低水平β -hCG 平台的病例以确定随后是否发生完全正常化。对于化疗后血清 AFP 水平较低的患者，应去除残留肿块，并随后监测 AFP。挽救性化疗仅适用于记录的标志物进展 [
221
,
222
]。
7.3.2.残余肿瘤切除
7.3.2.1。精原细胞瘤
应使用影像学和肿瘤标志物监测残留的精原细胞瘤肿块，而不是主要切除，无论大小 [
223-226
]。AFP 升高的患者应视为混合 GCT，按 NSGCT 管理并考虑手术切除。必须排除假阳性 AFP 升高（例如，由于化疗后的肝毒性）。
氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描在精原细胞瘤治疗后残留肿块的患者中具有较高的 NPV。当扫描安排在化疗后 > 两个月时，假阳性结果的发生率较低。对于残留肿块 > 3 cm 的患者，应进行 FDG-PET 以提供有关疾病生存能力的更多信息。对于残留肿块 < 3 cm 的患者，可选择使用 FDG-PET [
50
,
51
]。
当化疗后肿块在 FDG-PET 重新分类时仍为阳性且体积没有增加时，应在 6 周后重复 FDG-PET。最近的一份出版物显示，转移性精原细胞瘤化疗后残留病灶（通常 > 3 cm）中的重要肿瘤的 PPV 较低（11% 至 38%，具体取决于亚组）。因此，建议谨慎使用 FDG-PET 作为单一参数来驱动持续肿块的临床决策 [
52
]。在放射学标准上具有进展性疾病的患者（即，随着 CECT 增强或 FDG-PET 强烈的生长肿块），需要进行补救治疗（通常是化学疗法或放射疗法）[
227-229
]。对于残留结节性肿块和进一步化疗或放疗禁忌症的患者，手术可能是一种选择。
一线化疗后β -hCG持续升高和/或进展的患者应进行抢救化疗。没有β -hCG 进展的进展患者应在给予挽救性化疗之前进行组织学验证（例如，通过经皮或手术活检）。当需要 RPLND 时，应在转诊中心进行，因为残留的精原细胞肿块可能由于严重的纤维化而极难去除 [
228
]。在某些情况下，射精可能会被保留 [
230
]。
7.3.2.2。非精原细胞瘤
在一线 BEP 化疗后，只有 6% 到 10% 的残留肿块含有活动性癌症，50% 患有青春期后畸胎瘤，40% 仅包含坏死纤维化组织 [
231
]。氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描不适用于化疗后的患者重新分期 [
46-48
]。放射学完全缓解后，不指示 RPLND [
232
,
233
]。
没有诊断或风险计算器可以准确预测残留肿块的组织学。因此，在横截面 CECT 成像中最大轴向直径 > 1 cm 的残余肿块的所有患者都必须进行切除，直到新的预测模型得到外部验证 [
234-237
]。有指征的手术应在最后一个化疗周期后的六至八周内进行。
对于残留腹膜后病变 < 1 cm 的手术的作用尚不确定。虽然仍有患癌症或畸胎瘤的风险，但绝大多数患者仅存在纤维坏死组织 [
238
]。对所有患者进行化疗后 RPLND 的倡导者指出，畸胎瘤和恶性 GCT 可能仍存在于 < 10 mm 的病变中 [
239
]。残余肿块 < 1 cm 的替代选择是观察方案，其复发风险为 6% 至 9%，具体取决于随访时间 [
232
,
233
]。在最长随访 15.5 年的系列中，141 名患者中有 12 名（9%）复发，尽管在初步治疗后完全缓解 [
233
]。十二名复发患者中有八名通过后续治疗治愈。在第一次或随后的抢救情况下，抢救化疗或 HDCT 后的患者以高得多的比率出现重要肿瘤 [
240
]。
因此，即使残留肿块 < 1 cm [ 232
,
233
]的患者也需要手术治疗。
双侧保留神经的 RPLND 是标准选择。据报道，与双侧系统性切除相比，在选定患者中保留对侧神经的同侧模板切除可产生相同的长期结果。不应仅切除残留肿瘤（所谓的肿块切除术）[
233、237、238、240-243
]。
腹腔镜或机器人 RPLND 可在具有少量残留病灶的特定病例中以及由经验丰富的外科医生进行时产生与开放手术相当的结果。这只应在具有开放式 RPLND 和微创手术专业知识的专科 TC 中心考虑，以确保适当的病例选择。在这种情况下，多达 30% 的化疗后 RPLND 是通过腹腔镜方法报告的 [
244-246
]。机器人辅助腹腔镜 RPLND 的经验仍然有限 [
247
] 并且已经报告了非典型复发，并且使用这种方法更经常发生 [
155
]。
7.3.3.多部位情况下的手术顺序
一般来说，手术应该在残留病灶最多的部位开始。肿块的组织学在不同器官部位存在差异 [
234
]。在残留腹膜后和肺肿块的情况下，腹膜后纤维坏死组织的存在与肺肿块包含相同组织学的概率高达 90% 相关 [
248
]。当对侧肺部病变的病理检查显示完全坏死时，对侧肺部病变的切除不是强制性的。然而，多达 20% 的病例可能会出现肺部部位之间的组织学不一致 [
249
,
250
]。
7.3.3.1。手术质量和强度
化疗后的手术总是要求很高。虽然大多数化疗后 RPLND 不需要切除主要血管或器官，但部分患者可能需要切除受疾病影响的器官（例如，肾脏、腰大肌或大血管），并且可能还需要特设重建手术（例如，血管介入，如腔静脉或主动脉假体）。接受辅助性复杂手术的患者可从疾病控制中获益，但并发症风险更大 [
251
,
252
]。在中危或低危且残留病灶 > 5 cm 的患者中，血管手术的可能性高达 20% [
253
]。因此，该手术必须转诊至能够进行跨学科手术（肝切除、血管置换、脊柱神经外科、胸外科）的专业中心。即使采用集中治疗，英国每位外科医生/年进行的 RPLND 的中位数为 6 [
254
]。然而，在这些中心接受治疗的患者受益于围手术期死亡率从 6% 显着降低至 0.8% [
255
]。此外，专业的泌尿外科医生能够将局部复发率从 16% 降低到 3%，并具有更高的完全切除率 [
256
]。
7.3.3.2。抢救和绝望手术
对于所有在挽救性化疗后有任何残留肿块的患者，挽救性治疗后可切除病灶的手术仍然是一种潜在的治愈选择。在使用紫杉烷治疗方案后，手术和首次挽救性化疗后 10 年的生存率提高了 70% [
257
]。此外，即使采用广泛的挽救性化疗，手术仍然是使多达 20% 的患者实现持久完全缓解的基本工具 [
258
,
259
]。
绝望手术是指在挽救性化疗后切除无反应或进行性（例如，标志物上升）的疾病。当疾病可切除时，这些患者中有很大一部分可以长期无病[
260
]。
7.3.3.3。二次手术后的巩固化疗
切除坏死或青春期后畸胎瘤后，无需进一步治疗。在可行癌症切除不完全的情况下，可以在某些亚组（例如，预后不良的患者）中给予两个常规剂量的基于顺铂的化疗辅助周期[
241
]。但是，需要谨慎使用累积剂量的博来霉素。在完全切除小于总体积 10% 的“重要”肿瘤后，特别是在最初根据 IGCCCG 标准预后良好的患者中，复发率非常低，辅助化疗对预防进一步复发无益 [
261
]。如果在二线和三线化疗后切除的肿块中存在恶性疾病，则预后更差。在后一种情况下，不需要进行术后化疗 [
262
]。
7.3.4.复发或难治性疾病的全身性抢救治疗
以顺铂为基础的联合挽救性化疗将使大约 50% 的一线化疗后复发的患者获得长期缓解。这些结果高度依赖于几个预后因素 [ 263 ]。选择的方案是三药方案的四个周期，包括顺铂和异环磷酰胺加第三种药物：依托泊苷 (PEI/VIP)、紫杉醇 (TIP) 或潜在的吉西他滨 (GIP)（表 7.2）[ 264 , 265 ]。没有 RCT 比较这些方案。由于它们具有致命的血液学毒性的潜在风险，这些方案应与 G-CSF 支持和训练有素的肿瘤学家一起使用。
唯一一项比较标准剂量和 HDCT 加移植在挽救环境中的可用 RCT 显示，与 VeIP x 4 相比，接受三个周期长春碱、异环磷酰胺和顺铂 (VeIP) 加一个周期巩固 HDCT 治疗的患者的 OS 没有益处。266 ]。由于方法学原因，该试验设计不再被认为是最先进的。
表 7.2：标准 PEI/VIP、TIP 和 GIP 抢救化疗（间隔 21 天）
方案
化疗药物
剂量
周期持续时间
裴/贵宾
顺铂*
依托泊苷
异环磷酰胺†
20 毫克/平方米2
75-100 毫克/平方米2
1.2 克/平方米2
第 1-5 天
第 1-5 天
第 1-5 天
提示
紫杉醇
异环磷酰胺†
顺铂*
250 毫克/平方米2 xx
1.5 克/平方米2
25 毫克/平方米2
第 1 天 24 小时连续输注
第 2-5 天
第 2-5 天
替代时间表
紫杉醇
异环磷酰胺†
顺铂*
175 毫克/平方米2
1.2 克/平方米2
20 毫克/平方米2
第 1 天，3 小时输液
第 1-5 天
第 1-5 天
GIP
吉西他滨
异环磷酰胺
顺铂
1000 毫克/平方米2
1200 毫克/平方米2
20 毫克/平方米2
第 1 + 5 天
第 1-5 天
第 1-5 天
* 补充水分。
†加上 mesna 保护。
xx MRC 计划在 3 小时输注中使用 175 mg/m 2的紫杉醇 [
265
]。
国际预后因素研究组 (IPFSG) 的一项回顾性分析评估了在至少三个以顺铂为基础的周期和随后以顺铂为基础的常规剂量或以卡铂为基础的大剂量挽救性化疗后复发的患者的复发风险。
170
]。七个变量——组织学、原发性肿瘤位置、反应、一线治疗后的无进展间隔和 AFP、hCG 水平以及挽救治疗时是否存在肝、骨或脑转移被确定为初始顺铂后复发的独立预后变量基于化疗 [
170
]。使用这些因素，五个风险组：非常低风险 = -1 分；低风险 = 0 分；中等风险 = 1-2 分；高风险 = 3-4 分；非常高的风险 > 5 分；在 PFS 和 OS 方面存在显着差异。表 7.3 说明了这五个风险组以及相应的两年 PFS 和三年 OS 率 [
170
]。最近的几项试验已经验证了这个评分系统 [
267-270
]。与一线治疗一样，肿瘤标志物下降的预后影响适用于抢救环境 [
271
]。虽然进展至诱导化疗对 OS 呈阴性，但先前使用紫杉醇与阴性结果没有显着相关性 [
272
]。
对 IPFSG 队列（n = 1,600 名患者）的二次分析显示，与标准剂量治疗相比，在所有预后亚组中，与标准剂量治疗相比，接受高剂量补救治疗的 OS 提高了约 10% 至 15%。为了前瞻性地证实这一发现，一项针对一线复发患者的大剂量与常规剂量化疗的随机对照试验正在进行中（Tiger 试验）。当 HDCT 用作抢救治疗时，大剂量卡铂和依托泊苷 (HD-CE) 的连续治疗周期应优于单一大剂量方案，因为前者与毒性相关的死亡较少 [
273
]。最近的一项系统评价证实了在抢救环境中使用至少两个大剂量周期优于单个大剂量周期 [
274
]。这些罕见的复发患者在临床试验和专业中心接受治疗显然至关重要。
表 7.3：基于顺铂的一线化疗后复发的精原细胞瘤和非精原细胞瘤的国际预后因素研究组评分[ 170 ]
积分
-1
0
1
2
3
多变的
组织学
精原细胞瘤
非精原细胞瘤
主站点
性腺
腹膜后
纵隔
回复
CR/PRm-
PRm+/SD
PD
PFI
> 3 个月
≤ 3 个月
法新社打捞
普通的
< 1000
1000
hCG 抢救
< 1000
1000
体重秤
不
是的
AFP = 甲胎蛋白；CR = 完全缓解；PRm- = 部分缓解，阴性标志物；PRm+ = 部分缓解，阳性标志物；hCG = 人绒毛膜促性腺激素；LBB = 肝、骨、脑转移；PD = 进行性疾病；PFI = 无进展间期；SD = 疾病稳定。
表 7.4：所有患者根据 IGCCCG 预后评分对顺铂为基础的一线化疗后复发的精原细胞瘤和非精原细胞瘤的 PFS 和 OS 估计值[ 171 ]
分数（n = 1,435）
ñ
%
人力资源
2 年 PFS (%)
3 年操作系统 (%)
非常低
76
5.30
1
75.1
77.0
低的
257
17.9
2.07
52.6
69.0
中间的
646
45.0
2.88
42.8
57.3
高的
351
24.5
4.81
26.4
31.7
很高
105
7.3
8.95
11.5
14.7
失踪
159
-
-
-
-
HR = 风险比；PFS——无进展生存期；n = 患者人数；OS = 总生存期。
7.3.5。第二次复发
没有关于二次复发患者的随机对照试验报告，整体常规治疗似乎无效。对于已接受两个系列常规剂量治疗（一线和首次抢救）的患者，应使用自体干细胞支持的大剂量化疗 [
268
]。有了这个治愈的前景只有20%到25%。
铂类治疗后 4 至 8 周内复发的患者，或尽管铂类治疗后仍有进展的患者，以及大剂量化疗后不久复发的患者，被认为是顺铂难治性的。吉西他滨和奥沙利铂的组合或吉西他滨、奥沙利铂和紫杉醇的三联组合在这种情况下的反应率为 25% 至 45%。在肾功能正常的患者中，可以考虑与吉西他滨和紫杉醇联合使用顺铂再次给药 [
275
]。对于对奥沙利铂和吉西他滨联用或三联疗法无反应的二次复发患者，鼓励将其纳入临床试验。
具有良好反应且随后切除残留肿瘤病灶的患者可能仍有 15% 至 20% 的长期治愈机会 [
258
,
276
]。
各种靶向药物通常在难治性疾病中失败，包括免疫检查点抑制剂 [
267-274
]。结合 PD1/PDL-1 和 CTLA4 抑制剂的试验正在进行中；然而，即使对于这些组合，早期的结果也不令人鼓舞。
7.3.5.1。晚期复发（一线治疗结束后>两年）
晚期复发被定义为转移性 TC [ 49
]的成功初级治疗完成后超过两年的复发。根据汇总分析，这分别发生在 1.4% 和 3.2% 的精原细胞瘤和非精原细胞瘤患者中 [
277
]。有趣的是，在一项基于人群的研究中，所有晚期复发的精原细胞瘤患者都有可行的 GCT [
278
]。这些可以用化学疗法和放射疗法治疗。
相比之下，晚期复发的 NSGCT 患者应在可行的情况下单独或联合化疗进行手术切除。一些患者，包括那些β -hCG 迅速升高的患者，可能会受益于诱导抢救化疗，随后重新考虑手术切除持续残留的肿块 [
179
]。然而，一般而言，手术是治疗的主要手段，无论其肿瘤标志物水平如何，都应在可行的情况下对大多数患者进行手术，以完全切除所有可行的 GCT 青春期后畸胎瘤或 TSTC [
179
,
279
]。生存率与复发性病变的组织学密切相关，而不是与初始疾病的组织学相关。如果不能完全切除，则应进行活检以进行组织学评估，以根据肿瘤表型指导挽救性化疗。由经验丰富的病理学家进行审查对于避免对 GCT 治疗中发生的治疗形态学变化的误解至关重要 [
280
]。如果患者对挽救性化疗有反应，则应在可行的情况下进行二次手术。对于不可切除但局部难治的疾病，可以考虑立体定向或常规放射治疗。为避免死亡率过高，晚期复发应仅在管理此类患者经验丰富的中心进行治疗。
281
]。
7.3.6。脑转移瘤的治疗
脑转移发生在初始转移性疾病、全身性复发的背景下，并且很少作为孤立的复发部位。诊断时出现脑转移的患者的长期生存率很差（30% 到 50%），当疾病复发部位时甚至更差（五年生存率为 2% 到 5%）[
282
,
283
]。一个包含 523 名患者的大型国际数据库报告称，初次诊断时脑转移患者的 3 年 OS 率为 48%，复发时脑转移患者的 3 年 OS 率为 27% [
41
]。
化疗作为初始治疗在一线环境中被证明是有效的（甚至可能作为预先剂量强化治疗），数据也支持使用多模式治疗，特别是在复发性疾病中 [
41
]。因此，即使化疗后完全缓解，巩固放疗也应用于脑转移复发的患者，但必须在一线环境中仔细讨论 [
284
]。对于持续孤立性转移的病例，可考虑手术，具体取决于全身疾病状态、原发肿瘤的组织学和转移的位置。
7.3.6.1。转移性睾丸生殖细胞肿瘤治疗指南
证据摘要
乐
在 NSGCT 预后良好风险组 (IGCCG) 中，BEP x 3 优于其他化疗方案。
当以五天而不是三天的方式进行治疗时，毒性较低。
1b
在 NSGCT 中预后风险组 (IGCCCG) 中，BEP x 4 是选择的标准治疗方法，
在当代系列中 5 年生存率为 89%。
1b
在病理 II 期 NSGCT 疾病中，在没有辅助化疗的专门中心进行的 RPLND 导致
73% 至 81% 的长期缓解。
2b
在预后不良的转移性 NSGCT（由 IGCCCG 定义）患者中，使用 BEP x 4 治疗
可实现 67% 的五年 PFS。大剂量化疗的 OS 没有优势。
1b
预后不良的转移性 NSGCT 和早期不利的肿瘤标志物下降的患者可能受益于剂量
密集化疗的强化治疗，尽管没有观察到 OS 的益处，但 PFS 的改善。
1b
在一线 BEP 化疗后，6% 至 10% 的 NSGCT 残留肿块包含活动性癌症，
50% 为青春期后畸胎瘤，40% 仅包含坏死纤维化组织。在化疗后残留肿块 < 1 cm
中，残留活性物质持续存在的数据略低。目前还没有准确的组织学预后方法。
2b
在 CS IIA/B 精原细胞瘤中，放疗和化疗显示出相似的效果，但在 CS IIB 中，
化疗效果更佳的趋势并不显着。然而，放疗后发生二次恶性肿瘤和心血管事件的风险更高。
2a
在 ≥ IIC 的转移性精原细胞瘤阶段，针对 IGCCCG 风险组量身定制的 BEP 初始化疗
已证明优于基于卡铂的化疗。
1b
氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描对化疗后精原细胞瘤残留肿块（> 3 cm）的患者
在化疗后 > 两个月时具有高 NPV 。
2b
建议
强度等级
使用升高的标志物治疗小体积非精原细胞瘤 (NSGCT) IIA/B 期，如转移性良好或中等预后风险组 IGCCCG，使用 3 或 4 个周期的顺铂、依托泊苷、博来霉素 (BEP)。
强
由经验丰富的外科医生在专业中心执行保留神经的 RPLND 是临床阶段 (CS) IIA NSGCT 疾病的推荐初始治疗，且肿瘤标志物不升高。
弱
对于小体积（CS IIA < 2 cm）标志物阴性 NSGCT 的患者，应考虑在六周后重复分期，然后再做出进一步治疗的最终决定。
弱
使用四个周期的标准 BEP 治疗转移性 NSGCT（阶段 ≥ IIC），中期预后。
强
在预后不良的转移性 NSGCT 中，使用一个周期的 BEP（或顺铂、依托泊苷和异环磷酰胺 [PEI]，在肺功能障碍的情况下）治疗，然后在三周后进行肿瘤标志物评估。继续相同的时间表，总共四个周期，标记下降有利。下降不利，开始化疗强化。
弱
当血清肿瘤标志物水平正常或正常时，对 NSGCT 化疗后可见（> 1 cm）残留肿块进行手术切除。
强
最初根据 IGCCCG 预后组提供基于顺铂的化疗，或对 II A/B 期精原细胞瘤患者进行放疗，并告知患者两种治疗方案的潜在长期副作用。
弱
根据 IGCCCG 分类（BEP x 3 预后良好，BEP x 4 预后中等）治疗 IIC 及更高阶段的精原细胞瘤。
强
8.治疗后的随访
8.1。对随访的最低建议
根据诊断和初始治疗的不同复发风险，可以定义三个主要的随访组：
1.I期精原细胞瘤患者；
2.主动监测的非精原细胞瘤 I 期患者；
3.所有接受过“良好”和中期预后转移性疾病的辅助治疗或治愈性化疗的患者（根据 IGCCCG）在手术或不手术的情况下达到完全缓解（对于精原细胞瘤，这包括小于 3 cm 的残留病灶，或PET 阴性 > 3 cm 的病灶）。
重要的是要注意，未达到完全缓解或出现预后不良疾病的患者应由专门的中心单独随访。表 8.1-8.3 显示了根据欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 共识会议制定的建议对三个不同组进行随访的最低建议 [
285
]。
一般来说，腹部 MRI 可作为有经验的中心的 CECT 的替代方法。关于对侧睾丸超声检查的使用，大多数共识会议参与者不支持重复超声检查，无论是活检阴性还是未进行对侧活检 [
285
]。
根据基于人群的分析，五年后极晚复发 (VLR) 是一种罕见事件，发生在大约 0.5% 的患者中 [
278
]。因此，超过 5 年的随访目标转向检测治疗的晚期副作用，并且不常规推荐影像学检查。
大多数 VLR 患者是根据症状诊断出来的，尽管在精原细胞瘤和 NSGCT 中高达 50% 的肿瘤标志物升高 [
278
,
286
]。关于复发症状和临床医生意识的患者教育是生存管理的重要组成部分。鼓励早期使用怀疑复发的影像学和肿瘤标志物。
表 8.1：精原细胞瘤临床 I 期主动监测或辅助治疗（卡铂或放疗）后推荐的最少随访
模态
第一年
第 2 年
第 3 年
第 4 年和第 5 年
5年后
肿瘤标志物
± 就诊
2次
2次
2次
一次
根据生存护理计划进一步管理
胸部 X 光片
-
-
-
-
腹盆腔计算
断层扫描/磁
共振成像
2次
2次
36个月一次
60个月一次
表 8.2：主动监测非精原细胞瘤临床 I 期推荐的最少随访
模态
第一年
第 2 年
第 3 年
第 4 年和第 5 年
5年后
肿瘤标志物
± 就诊
4次**
4次
2次
1-2次
根据生存护理计划进一步管理
胸部 X 光片
2次
2次
一次，在 LVI+ 的情况下
60 个月，如果 LVI+
腹盆腔计算
断层扫描/磁
共振成像
2次
24 个月时***
36 个月一次*
36 个月一次*
LVI+ = 存在淋巴血管侵犯
* 50% 的共识小组成员推荐。
** 在高风险 (LVI+) 的情况下，少数共识组成员推荐了六次。
*** 在高风险 (LVI+) 的情况下，大多数共识组成员建议在 18 个月时进行额外的 CT。
表 8.3：晚期疾病辅助治疗或完全缓解后推荐的最低限度随访（不包括：预后不良和无缓解）
模态
第一年
第 2 年
第 3 年
第 4 年和第 5 年
5年后
肿瘤标志物 ± 就诊
4次
4次
2次
2次
根据生存护理计划进行进一步管理**
胸部 X 光片
1-2次
一次
一次
一次
腹盆腔计算
断层扫描 (CT)/磁
共振成像
1-2次
24 个月时
36个月一次
60个月一次
胸部 CT
1-2次*
24 个月*
60 个月一次*
60 个月一次*
* 结合腹盆腔 CT/MRI 以防诊断时出现肺转移。
** 如果畸胎瘤切除后残留病灶：患者应留在泌尿肿瘤科医生处。
8.2.睾丸癌治愈后的生活质量和长期毒性
在西欧，绝大多数患者将被治愈，五年相对生存率约为 95%。睾丸癌患者诊断时的年龄通常在 18 至 40 岁之间，治愈后的预期寿命可延长数十年 [
287
]。在治疗常见的长期毒性之前应告知患者，通过遵守国际指南可以避免或最小化这些毒性。
I 期 TC 的治疗存在争议，一些专家主张对所有人进行监测，从而避免不必要的辅助化疗 [
147
]，而另一些专家则强调患者自主权的重要性，并考虑避免具有长期毒性的挽救性治疗的前景 [
288
] . 不幸的是，目前尚不清楚哪种治疗可以使大多数患者免受长期毒性的影响，目前辅助化疗后似乎不存在或轻微[ 158、165、289
]
。
在随访期间，应对患者进行筛查和治疗已知的危险因素，如高血压、高脂血症和睾酮缺乏症。当 TC 临床医生终止随访时，一份书面的癌症生存计划涉及晚期毒性作用、生活方式建议、复发风险和癌症特异性随访可能会有所帮助 [
49
,
290
]。虽然以下概述不完整，但有兴趣的人可以考虑有关该主题的评论文章[
287、290、291
]。
8.2.1。第二恶性肿瘤（SMN）
治疗引起的第二次恶性肿瘤 (SMN) 通常发生在头十年后 [ 290 ]。睾丸癌属于通常在青少年和年轻成人 (AYA) 中诊断出的一组癌症，与儿童或成人癌症幸存者相比，这些癌症发生后续原发性肿瘤的绝对风险更高 [ 292]。在一项关于 AYA 癌症幸存者（诊断为 AYA 癌症时年龄为 15-39 岁）的第二次癌症的综合研究中，登记了 24,309 名患有 1,435 次第二次癌症的 TC 幸存者，而不是 808 名预期的第二次癌症，标准化发病率为 1.8。第二癌症发病率随着时间的推移而增加，导致 35 年累积发病率显着提高并加速 20%（95% CI：18·9–21·5）[ 292 ]。
接受放疗或化疗时，实体 SMN 的风险会随着年龄的增长而增加 [
290
]。与放疗相关的 SMN 主要位于或接近放疗区域（结肠、胃、胰腺、膀胱和泌尿道）[
290
]。已证明与胃癌和胰腺癌的辐射剂量关系非常明确 [
293
]。
已发现基于现代顺铂的化疗与固体 SMN 的风险增加 40% 相关 [
294
]。已注意到顺铂累积剂量与第二次 SMN 之间的关系，尤其是在胃肠道中 [
295
]。由于很少有研究观察时间超过 25 年，因此 SMN 的累积发病率可能被低估。据报道，从 25 年后的 6.5% 增加到 35 年后的 20% [
292
]。在 9.4% 的瑞典 TC 幸存者中发现了第二种恶性肿瘤，其中一半的癌症被认为在 40 多岁的男性中不常见 [
296
]。患有 SMN 的 TC 幸存者的存活率为 40%，而没有 SMN 的存活率为 80% [
296
]。
欧洲血液和骨髓移植协会 (EBMT) 报告，在 3.8 年的中位随访期内，在接受 HDCT 后登记的 5,295 名 TC 患者中有 59 名出现 SMN。其中，39% 发展为血液 SMN，58% 发展为实体 SMN。实体和血液 SMN 的 20 年累积发病率分别为 4.2% 和 1.4%，诊断血液系统与实体 SMN 后的中位 OS 更短（8.6 个月与 34.4 个月）。HDCT 时年龄 ≥ 40 岁与血液学显着相关，但与实体 SMN 无关 [
297
]。
8.2.2.白血病
在一系列 40,576 名 TC 幸存者中，观察到的发生白血病的比率，主要是急性髓性 (AML) 和淋巴细胞白血病，为 2.6 [
298
]。AML 的风险似乎与顺铂和依托泊苷的剂量有关。超过 2 g/m 2的依托泊苷剂量已被证明会增加随后发生 AML 的风险 [
299
]。大多数 TC 患者接受的依托泊苷剂量远低于此剂量，因此在 3 至 4 个 BEP 疗程后发生 AML 的绝对风险非常低。在需要 HDCT 且累积依托泊苷剂量超过此阈值的患者中，据报道只有不到 1.5% 的患者发展为 AML。顺铂和 AML 存在累积剂量疾病风险关系。化疗诱发的白血病通常在 TC 治疗后的前十年内被诊断出来，并且预后很差 [
300
]。
8.2.3.感染
接受化疗的 TC 幸存者 (TCS) 死于感染的风险高于普通人群（标准死亡率为 2.48，95%；CI：1.70-3.5）[
301
]。这可能是由于长期骨髓抑制，以及后续抢救治疗的并发症（未可靠记录）。或者，广泛的或随后的手术治疗可能是有帮助的。此外，纵隔放疗和/或博来霉素导致的无症状肺纤维化可能使 TCS 在治疗后很长时间内易受呼吸道感染。
8.2.4.肺部并发症
化疗暴露的 TCS 死于肺部疾病的风险比正常人群增加近三倍 [
301
]。博来霉素引起的肺毒性长期可能影响 7% 至 21% 的患者，导致 1% 至 3% 的患者死亡 [
302
]。接受高累积顺铂剂量和/或肺手术治疗的化疗治疗的 TC 幸存者的肺功能比单独手术治愈的患者差 [
292
]。有趣的是，长期肺部并发症与顺铂的累积剂量有关，但与博来霉素的剂量无关 [
303
]。该数据与包括 6,498 名患者的 TC 化疗的荟萃分析形成对比，显示博来霉素给药对所有级别的肺毒性有显着影响 [
304
]。在丹麦的 565 名 TC 幸存者队列中，Lauritsen等人发现，经过五年反复评估，几乎所有患者的肺功能都恢复了 [
305
]。肺功能与肾功能下降、年龄、吸烟和累积化疗无关，而与肺栓塞、肺手术和 IGCCCG 低风险组相关 [
305
]。在 234 名风险良好的 TCS 患者中，博来霉素的加入似乎不会影响化疗后 RPLND 后的肺部发病率、手术难度或非肺部术后并发症 [
306
]。
加拿大一项针对 212 名接受含博来霉素化疗的 TC 患者的研究显示，73 名患者 (34%) 患有博莱霉素诱发的肺炎 (BIP)，其中大多数 (75%) 无症状 [ 307 ]。在多变量分析中，粒细胞集落刺激因子的使用与 BIP 风险增加无关，也与症状性 BIP 严重程度增加无关。在化疗期间出现肾功能不全的患者发生 BIP 的风险增加，但没有统计学意义 [ 307 ]。
8.2.5。心血管毒性
血栓栓塞事件（主要是静脉）在接受化疗的 GCT 患者中发生的频率高于接受其他癌症化疗的其他年轻男性成人 [
212
]。化疗过程中使用的低剂量肝素可预防血栓栓塞事件的发生 [
215
]，尽管缺乏 1 级证据。TCS 的心血管疾病 (CVD) 死亡率高于普通人群 (OR: 5) [
213
,
308
,
309
]。此外，CVD 在化疗治疗的 TCS 中比仅接受手术的患者更常见 [
164
,
310
]。费尔德曼等人. 对 787 名 TC 幸存者应用弗雷明汉风险评分 (FRS)，并将结果与对照组进行比较 [
311
]：FRS 没有因化疗方案而异（BEP 3 与 EP 4），对照组和 TCS 之间也没有差异，尽管后者少了三倍可能会吸烟，并且通常更活跃。然而，受教育程度较低且活动较少的 TCS 具有较高的 FRS，代表了需要进行密集随访和咨询的高风险亚组 [
311
]。
上述大多数研究都是基于注册的，因此受到限制。Lauritsen 等人利用丹麦对癌症、诊断和药物处方的综合前瞻性登记，比较了 5,185 名 GCT 患者和 51,850 名没有 GCT 的男性的结果 [
213
]。
顺铂、依托泊苷、博来霉素 (BEP) 化疗应用于 1,819 名 GCT 患者，在开始 BEP 后一年内增加了高血压和高胆固醇血症以及心血管疾病的风险：心肌梗死的风险比 (HR) 分别为 6.3、6.0 和 24.7，分别是脑血管意外和静脉血栓栓塞。BEP 治疗一年后，心血管疾病的风险降至正常水平，但 10 年后，发现心肌梗塞（HR：1.4；95% CI：1.0 至 2.0）和心血管死亡（HR：1.6；95%）的风险增加CI：1.0 至 2.5) [
213
]。
代谢综合征是 CVD 及其成分、高血压、肥胖和高胆固醇血症的重要危险因素，随着治疗强度的增加而增加 (OR: 9.8) [
309
,
312
,
313
]。性腺机能减退会增加胰岛素抵抗的风险、代谢综合征的代表以及心血管疾病的固有风险。然而， Bogefors等人表明，在调整性腺机能减退后，TC 治疗和代谢参数之间的大多数关联在统计学上不显着，这表明性腺机能减退可能是通常归因于应用 TC 治疗的几种毒性的介质 [
314
]。循环中残留的血清铂可能会产生内皮应激，从而可能导致高血压 [
315
]。此外，暴露于循环铂与感觉异常、性腺机能减退、高胆固醇血症以及主要血管事件有关 [
215
]。
体育锻炼可降低代谢综合征和心血管疾病的风险。与标准护理（即无监督训练）相比，为期 12 周的高强度有氧间歇训练 (HIIT) 改善了 TCS 的心肺健康、心血管疾病风险的多种途径以及死亡率的替代指标 [
316
]。然而，基于顺铂的化疗期间的 HIIT 可能是有害的，因为一项计划研究在招募 19 名患者后提前关闭了 94 名患者，并且在接受 HIIT 的 9 名患者中有 3 名发现严重的 CVD 并发症 [
317
]。两名患者出现肺栓塞（分别在 BEP 周期 2 的第 7 天和第 9 天），其余患者出现心肌梗塞（在 BEP 周期 3 的第 7 天）。很难从如此小的患者数量中得出确切的结论，但观察到的 CVD 远高于基于顺铂的化疗期间或之后不久发生血栓栓塞并发症的预期风险 5%，因此作者不鼓励在基于顺铂的 TC 化疗期间进行 HIIT。
8.2.6。雷诺样现象
在引入顺铂之前报道了与化疗相关的雷诺样现象，通常归因于博来霉素 [
318
,
319
]。顺铂被认为有助于寒冷引起的血管痉挛。沃格尔桑等人。据报道，CVB 治疗后雷诺现象的发生率高于仅用长春碱和博来霉素治疗，分别为 41% 和 21% [
320
]。
8.2.7.神经毒性
顺铂诱导对称的剂量依赖性感觉、远端、长度依赖性手套和长袜感觉异常，影响 29% 接受基于顺铂的化疗的 TCS，而仅在睾丸切除术后为 10% [
309
,
321
]。五个或更多周期的治疗会使这种症状的频率增加到 46%。紫杉醇诱导的急性神经病由急性疼痛综合征组成，通常在给药后 3 至 7 天内发生。多年后，在 TCS 的血清中可测量到铂
与应用顺铂的累积剂量相比，其与感觉异常强度的应用与铂血清水平的相关性更强[
315
]。随访期间循环残留血清铂含量下降幅度较大的患者耳鸣或手部感觉异常恶化的风险降低 [
322
]。
8.2.8.认知功能
有人担心化疗可能会降低导致“化疗脑”的认知功能。Amidi等人的研究表明，基于顺铂的 TC 化疗后脑结构网络发生了改变 [
323
]。随着时间的推移，化疗后 TC 幸存者的特定和非特定认知功能表现不佳可能导致大脑网络受损。
8.2.9。耳毒性
顺铂诱导的耳毒性包括耳鸣和听力障碍，特别是 4,000 Hz 和更高的频率，并且是由内耳外毛细胞的损伤引起的 [
309
,
324-326
]。与 20 mg/m 2超过 5 天（OR：分别为 5.1 和 7.3）相比，在两天内应用 50 mg/m 2顺铂后听力障碍和耳鸣均显着增加（OR：分别为 5.1 和 7.3），表明血清峰值浓度的影响高于累积剂量 [ 321 ]。谷胱甘肽 S-转移酶 (GST) 基因型与顺铂诱导的耳毒性风险之间存在显着关联 [ 327 ,
328
]。了解这种并发症的发病机制和易感性将导致未来更加个体化的治疗。
8.2.10。肾毒性
以顺铂为基础的化疗可能导致 20% 至 30%的TCS [
215、310、312 ]
出现长期肾功能不全。在 TC 患者中，顺铂和博来霉素的肾脏排泄减少可能会增加其他毒性的风险，例如博来霉素相关性肺炎 [ 329 , 330 ]。然而，对 1,206 名丹麦 TCS 的综合评估并未发现化疗引起的肾功能受损与其他毒性之间存在显着关联 [ 308 ]。与 BEP x 3 后相比，5 个或更多个 BEP 周期后的肾脏恢复较差 [ 313]。肾小球滤过率 (eGFR) 的估计取决于是否应用肌酐或胱抑素，后者导致在顺铂治疗的 TCS 中高估 eGFR，而在因内科疾病导致的慢性肾功能衰竭患者中未发现这种差异。
331
]。
8.2.11。性腺机能减退
睾丸内分泌功能障碍包括睾酮产生不足和/或 LH 水平代偿性增加。据报道，与仅接受手术治疗的 TCS 或普通人群相比，接受化疗的 TCS 中的睾酮水平低于正常水平 [
289
,
309
,
329
,
332
]。TCS 中的代偿性间质细胞功能障碍（睾酮在正常范围内和 LH 值增加）与抑郁、焦虑、性功能障碍、疲劳或整体自我评估 QoL 受损的症状无关，因此这些患者似乎不需要睾酮替代[
333
]。
性腺机能减退会增加胰岛素抵抗的风险，从而增加代谢综合征的风险，从长远来看，这反过来可能导致 CVD [
314
]。Wiechno等人在单侧 TC 治疗后一年内可能显示睾酮下降，LH 和 FSH 增加 [
334
]。尽管有明确的性腺机能减退相关并发症的迹象，并且尽管低睾酮与代谢综合征之间已建立关联，但在中位 10 年的随访期间，无法确定间质细胞功能障碍与代谢综合征风险之间存在明确关联 [
335
]。
Walsh等人报告了一项随机对照试验，证明睾酮替代疗法对 25-50 岁患有睾丸癌、淋巴瘤和白血病的年轻男性幸存者具有益处，这些患者早晨血清睾酮偏低。在六个月的替代治疗中，接受睾酮治疗的癌症幸存者躯干脂肪量和全身脂肪量减少，瘦体重增加，但与接受睾酮治疗的癌症幸存者相比，报告的身体机能或其他生活质量评分没有影响。接受安慰剂凝胶 [
336
]。没有改善的 QoL 以及通过睾酮替代疗法使 TCS 不孕或不孕的问题是 TC 小组在报告更有说服力的终点之前不推荐这种策略的原因。正在进行的丹麦 RCT 可能会产生新的 1 级证据 [
337
]。
在最近的一项多中心研究中，勃起功能障碍 (OR: 4.2) 与化疗显着相关 [
309
]。在接受现代顺铂化疗治疗的 481 名北美 TCS 中，38% 为性腺功能减退（定义为睾酮替代或血清睾酮水平 ≤ 3.0 ng/mL）[
338
]。性腺机能减退与不良健康结果的数量相关，其风险随着年龄和肥胖而增加 [
339
]。
8.2.12。疲劳
慢性疲劳 (CF) 被描述为情绪、身体和/或认知疲劳的主观感觉，休息不能缓解并持续六个月以上。在具有 CF 的 TCS 中测量到显着更高水平的 C 反应蛋白和白细胞介素-1 受体拮抗剂 [
338
]。此外，与年龄匹配的挪威人群（10%）相比，在 TC 治疗后中位数为 12 年的长期 TCS 的横断面挪威研究中报告了显着更高的 CF 频率（16%）[
191
]。值得注意的是，在 10 年期间，长期 TCS [
340
] 的 CF 患病率从 15% 增加到 27%。
8.2.13。生活质量
化疗会暂时降低生活质量，在此期间，患者会出现食欲不振、疲劳加剧、呼吸困难加重以及社会和身体机能下降 [
191
]。在高危患者中比较三或四个周期的 BEP 时，所有结果都支持三个疗程的治疗 [
190
]。一年和两年后，三分之一的患者报告化疗后整体生活质量有所改善，而五分之一的患者报告恶化，治疗组之间没有差异。在对非精原细胞瘤 I 期患者进行辅助治疗后，RPLND 或一个疗程的 BEP 之间的短期或长期（五年）生活质量没有差异 [
163
]。
焦虑、抑郁、对癌症复发的恐惧 (FCR) 和痛苦可能会损害 TCS 中与健康相关的生活质量 (HRQoL)。最近的一项审查发现，这些问题的严重程度和流行程度存在相当大的差异，这可能是由于使用了不同的问卷调查以及文化差异 [
341
]。大约五分之一的 TCS 报告有临床上显着的焦虑，七分之一的患者感到痛苦；因此，在 TCS 中比在一般人群中更常见。没有发现抑郁症更常见，而每三分之一的 TCS 报告担心复发。重要的是，较差的心理结果在社会经济地位和合并症较低的单身失业 TCS 中更常见，以及那些经历更严重症状/副作用的人，以及那些使用被动应对策略的人。
一项德国研究发现，6.1% 的 TC 患者存在临床上显着的焦虑，7.9% 的患者存在抑郁，更多的身体症状和生育孩子的前景与更高水平的焦虑和抑郁有关 [
342
]。
在 2,479 名丹麦长期 TCS 中，与单侧 TC 相比，经历双侧 TC 的人报告的焦虑程度更高 [
343
]。对于大约 11% 的 TSC 子集，TC 的诊断是创伤性的。发现该子集长期患有创伤后应激障碍，导致生活质量显着降低 [
344
]。作者建议医疗保健专业人员在随访时探索压力症状，以便及时识别需要支持的 TSC。
在 2,260 名丹麦 TCS 中评估了性功能和满意度。在接受放疗、BEP 化疗并随后手术切除残余肿块或不止一种治疗的男性中发现了勃起功能障碍。后一组还报告了性高潮功能障碍。放疗后，更多男性报告总体性满意度下降，而所有其他组报告总体满意度、性交满意度和性欲没有差异 [
345
]。
一项包含 2,252 名患者的大型队列研究显示，与患病率为 1.56（95% CI：1.40 – 1.73）的参考人群相比，睾丸癌幸存者更有可能承受高水平的压力，中位年龄为 19 年诊断 [
346
]。
9.罕见的成人睾丸肿瘤
不到 5% 的睾丸癌与 GCNIS 无关且缺乏 12p 改变 [
347
]。这些肿瘤很少见，现有文献基于病例报告和小型回顾性系列。由于与这些类型的研究相关的发表偏倚，转移性疾病的风险可能低于文献中报道的风险。
9.1。分类
这些睾丸肿瘤具有与 TC 相似的表现，并且仅在组织病理学检查后才被发现。它们根据 WHO 泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分类进行分类 [
84
]。
9.2.精母细胞肿瘤
精母细胞肿瘤是与 GCNIS 无关的 GCT。它们显示出与 DMRT1 基因相对应的 9 号染色体的独特扩增，并且从未与其他形式的生殖细胞肿瘤相关 [
84
]。
精母细胞肿瘤极为罕见，仅发生在睾丸中，通常不显示升高的肿瘤标志物 [
84
]。由于与经典精原细胞瘤的形态学重叠，它们以前被命名为“精原细胞瘤”，但最近被重新分类为精原细胞肿瘤 [
84
]。由于这些肿瘤不能通过冰冻切片分析与精原细胞性 GCT 区分开来，根治性睾丸切除术代表了标准治疗选择，而睾丸保留手术或辅助治疗后的结果尚不清楚，因此不推荐 [
348
]。转移性疾病非常罕见，如果发生，它会在初始诊断后早期出现，并且生存期有限 [
348
]。
9.3.性索间质瘤
性索间质瘤相对少见，但代表了仅次于生殖细胞瘤的第二大原发性睾丸肿瘤组 [
349
]。由于这些肿瘤中有一小部分在临床上是恶性的，因此应对与恶性肿瘤相关的形态学特征进行彻底评估，以确保适当的管理。以下两个或多个特征与恶性潜能相关：大小 > 5 cm、浸润性边界、细胞学异型性、每 10 个高倍视野中有 3 个或更多有丝分裂象、血管侵犯和坏死 [
349
]。
9.3.1。间质细胞瘤
间质细胞肿瘤约占成人睾丸肿瘤的 4%，主要表现为局部肿瘤，其中只有 2.5% 具有转移潜能 [
350
]。他们可能出现荷尔蒙表现，包括男性乳房发育症，更罕见地伴有库欣综合征 [
349
]。据报道，保留睾丸手术后的局部复发率为 7%，并且没有可推荐的辅助治疗方案 [
351
]。已经提出了一些转移性疾病的风险因素，这些因素可以指导影像引导的随访强度 [
351
]。患有转移性疾病的男性的存活率很差，但据报道有几例患者对手术和全身治疗有反应 [
351
]。
9.3.2.支持细胞瘤
支持细胞肿瘤比 Leydig 细胞肿瘤更不常见，约占所有睾丸肿瘤的 1% [
349
]。转移潜能的风险仍不清楚。据报道，在保留睾丸手术后，局部复发率 < 1%，并且没有可推荐的辅助治疗方案 [
352
]。已经提出了一些转移性疾病的危险因素，这些因素可以指导影像引导的随访强度 [
352
]。患有转移性疾病的男性的存活率很差，但据报道有少数病例对手术有反应 [
352
]。
9.3.3.颗粒细胞瘤
颗粒细胞瘤包括成人和青少年变体，并且非常罕见 [
349
]。转移潜能的风险仍不清楚。据报道，保留睾丸手术后的局部复发率为 5%，并且没有可推荐的辅助治疗方案 [
353
]。尽管幼年颗粒细胞肿瘤中从未报道过转移性疾病，但成年型男性很少出现转移性疾病 [
353
]。患有转移性疾病的男性的存活率很低，但在少数病例中报告了对手术或全身治疗的反应 [
353
]。
9.3.4。Thecoma/fibroma 肿瘤组
这些肿瘤来源于睾丸实质间质或白膜。它们似乎都是良性的 [
349
,
354
]。